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5、FTLD的遗传学特征 大约40％的FTD患者有家族史。家族性FTLD在bvFTLD和FTLD合并肌萎缩侧索硬化（FTLD-ALS）中最常见。家族性FTLD患者中已发现5个致病基因： 1998年第1个被发现的致病基因是微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT），位于第17号染色体q 21，占FTDP-17病例的13％，很多此类患者都有帕金森样症状。2004年发现了位于第9号染色体p13的缬酪肽包含蛋白（valosin-containing protein，VCP）基因，为伴包涵体肌炎和Paget骨病的遗传性FTLD的致病基因。2005年发现了位于第3号染色体（3p11）的抗染色质修饰蛋白2B（anti-chromatin modifying protein 2B，CHMP2B）基因突变发生于家族性FTLD中。2006年发现第2个位于第17号染色体（17q21.31）的基因是颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN），离MAPT只有1.7M碱基，大约10％的FTLD患者有此基因突变。2011年新确定了9号染色体开放读码框72（C9ORF72）基因在FTLD发病中的地位和作用。 临床病理与分子遗传学的联系： MAPT基因突变常导致FTLD-Tau病理改变；PGRN或C9ORF72突变主要引起FTLD-TDP-43。bvFTD患者中对称性额叶萎缩与C9ORF72与Tau蛋白基因突变有关；非对称性额叶萎缩与PGRN基因突变相关，提示额叶皮层萎缩的神经解剖损伤模式受特异性基因突变的影响。额颞叶痴呆伴发运动神经元病的患者与 9号染色体突变有关，相关基因为VCP或C9ORF72基因。 近期在《Lancet Neurology》以及《Neuron》上报道新发现的9号染色体开放读码框72基因（C9ORF72）的六核苷酸重复扩增与大部分的FTD和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的发病密切相关。存在重复扩增C9ORF72的FTD患者多为65岁以前发病、常有阳性家族史、临床表型多为bvFTD或ALS或FTD并发ALS。bvFTD中C9ORF72突变比MAPT 或PGRN突变更常见。焦虑或激越和记忆功能障碍（常见情景记忆损害）是其常见的临床特征；过表达小脑p-62包涵体病变是其病理特征。影像学上呈现对称性的额叶和/或颞叶萎缩，顶叶、枕叶和小脑萎缩也可以出现，因此，C9ORF72突变并无明显的皮层解剖部位的特异性，同时其也累及皮层下结构。此外，C9ORF72这种致病性的扩增在小于35岁人群无外显，58岁前50%外显，80岁时几乎100%外显。患者的C9ORF72基因中的DNA重复序列多达数百个，而正常人只有20多个。然而，C9ORF72基因中这种“重复扩增”的确切作用机制还不清楚。 FTLD临床和病理的异质性对诊断学形成了明显的挑战，而通过遗传学检验以及出现的生物标记物对临床评价进行的有益补充，能够显著提升对体内潜在组织病理学的预测。FTLD临床表型、病理与分子遗传学的联系见下表。 6、展望 目前，FTLD的治疗主要是对症治疗。然而，针对FTLD病理生理过程的药物修饰治疗前景广阔，深入认识疾病临床亚型与特异性神经影像学、病理学学以及遗传之间的相关性显得至关重要。当前，在FTLD遗传学和分子病理学方面的进展，使生物学驱动的、针对FTLD疾病特异性的治疗前景似乎比以往更进一步地贴近了。新的共识或分类也是沿该方向迈出的重要一步，同时符合临床实践的需要。研究人员应尝试应用这些共识，以促进临床诊断和多中心研究的统一，并通过合作性的前瞻性研究来确定FTLD中每种亚型与特异生物标志物之间的关系，从而更好地理解临床、病理和遗传学方面的异质性及其相关性，最终发掘针对FTLD生物靶点为目标的临床防治手段。 |
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