中国临床肿瘤学会（CSCO）一年一度的指南发布已成为肿瘤学界每年4月份的标志性大事件，一系列集“高大上”的最新国内外循证与“接地气”的本土性经验和条件于一体的临床实践纲领已成为肿瘤诊治领域相关学科医务人员翘首期盼和赖以遵循的行为规范。
4月9-10日，"2021全国乳腺癌大会暨CSCO乳腺癌年会"在北京隆重召开。会议期间，在大会主席、CSCO副理事长、CSCO 乳腺癌（BC）专委会主任委员、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授领导下，《2021 CSCO BC诊疗指南》（以下简称“2021版指南”）更新要点由多位专家共同在主题报告中率先发布。本文将根据专家讲解的更新要点，结合相关药物循证医学证据和可及性变化等内容，与读者分享，共同温故知新。三大可及靶向药在“内分泌+”主流CP中明确“登堂入室”更新重点1：氟维司群“抢镜”一线治疗——单药Ⅰ级，联合Ⅱ级未经内分泌治疗者，氟维司群由2020版的Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐；且Ⅱ级推荐中新增氟维司群+CDK4/6抑制剂（2A）。背后的故事：氟维司群成功进入新版国家医保药品目录，MONALEESA-3、FLIPPER研究支持联合CDK4/6抑制剂FALCON研究Ⅲ期数据早已确证了氟维司群在HR阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗中相较于第三代芳香化酶抑制剂（AI）的优效性，显著延长了无进展生存期（PFS），在2019版指南中就进入了Ⅰ级推荐。但基于指南的可及性原则，氟维司群在2019年底未能成功续约国家医保，因此2020版指南将其调整为Ⅱ级推荐。而在2020年底的国家医保药品目录更新中，氟维司群再次成功入围，因此新版指南将其重新擢升为Ⅰ级推荐。药物医保覆盖的出入直接牵动着在指南中的地位变迁。MONALEESA-3研究其中一个亚组是未接受过内分泌治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者，氟维司群+细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂Ribociclib治疗组PFS达33.6个月，显著生存获益。GEICAM/2014-12(FLIPPER) 研究中，氟维司群+哌柏西利在内分泌治疗敏感、转移性乳腺癌一线治疗中也显示了显著的PFS获益。基于此，2021版指南在一线治疗Ⅱ级推荐中新增氟维司群+CDK4/6抑制剂（2A）。他莫昔芬（TAM）治疗失败者，Ⅱ级推荐中AI和氟维司群证据类别均由2020版的1A类调整为2A类。基于北美试验、TARGET试验结果，指南推荐第三代AI用于TAM内分泌治疗失败的绝经后、HR阳性晚期乳腺癌患者。0020/0021研究、Global CONFIRM及China CONFIRM研究、FIRST研究均支持氟维司群用于TAM治疗失败的人群。但随着“内分泌+”联合方案中药物的丰富、证据的积累，联合治疗已成主流趋势。因此，2021版指南经专家投票，TAM治疗失败人群的内分泌单药方案证据等级进行了下调。TAM治疗失败者，Ⅰ级推荐中原“AI+HDAC抑制剂（1A）”此次明确为“AI+西达本胺（1A）”；非甾体类AI治疗失败者，Ⅰ级推荐中原“甾体类AI+HDAC抑制剂（1A）”此次明确为“甾体类AI+西达本胺（1A）”。背后的故事：国内获批HDAC抑制剂，西达本胺“当下无双”由江泽飞教授领衔、在全国22家中心开展完成的ACE研究证实了西达本胺+依西美坦（甾体类AI）在TAM和/或非甾体类AI治疗失败的HR阳性/人表皮生长因子受体（HER2）阴性绝经后晚期乳腺癌患者中的生存获益。我国原研新药西达本胺也以此成为乳腺癌领域在全球获批的首个组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，且目前仍是国内唯一获批的HDAC抑制剂，“宠命优渥”，其地位无需多言。此外，由江泽飞教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授主导的西达本胺+氟维司群/AI用于CDK4/6抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂治疗失败患者的大型真实世界研究也在2021 CSCO BC年会中公布了阶段性数据，进一步证实了其安全性和有效性，西达本胺循证地位“锦上添花”。更新重点4：两大可及的CDK4/6抑制剂差异化推荐
非甾体类AI治疗失败者和甾体类AI治疗失败者，Ⅰ级推荐中原“氟维司群+CDK4/6 抑制剂（1A）”此次均细化为“氟维司群+阿贝西利（1A）”和“氟维司群+哌柏西利（2A）”。注释新增“临床研究已确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性晚期乳腺癌患者中的地位与作用，但不同类别CDK4/6抑制剂，其作用机制、用法用量、适应证、不良反应并不完全一致，因此临床中可根据临床研究的纳入人群、患者的具体情况合理选择 CDK 4/6抑制剂及联合药物”。PALOMA-3研究和MONARCH2研究分别证实了氟维司群+哌柏西利和氟维司群+阿贝西利为AI治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者带来的PFS获益；但两者的总人群总生存期（OS）统计学结果并不一致，前者未达统计学差异，后者获得阳性结果。2020版指南制订时，国内仅有哌柏西利一个CDK4/6抑制剂获批。而2020年底，阿贝西利以MONARCH plus研究数据获得国家药品监督管理局（NMPA）批准联合AI用于绝经后患者的初始内分泌治疗，同时批准联合氟维司群用于既往内分泌治疗后疾病进展的患者，由此成为国内第二个上市的CDK4/6抑制剂。因此，鉴于药品可及性的变化，2021版指南基于两者的临床研究分别推荐了证据类别。MONARCH plus研究（NCT02763566）是由江泽飞教授和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头的一项国际多中心Ⅲ期研究，纳入了TAM和AI治疗失败的两组人群，80%的入组患者来自中国。该研究证实了中国人群无论是内分泌治疗敏感还是内分泌治疗耐药人群均能从阿贝西利+非甾体类AI/氟维司群获益，获益趋势与其全球性的Monarch3和Monarch2研究一致。阿贝西利的势头强劲，进展迅速。尽管PALOMA-3研究总人群OS未达统计学差异，但观察到获益趋势，且在既往内分泌治疗敏感亚组中，OS 显著延长。作为乳腺癌领域CDK4/6抑制剂“第一个吃螃蟹者”，哌柏西利PALOMA-3研究价值应被客观解读和看待，包括OS后续干扰因素、与后来的其他同类研究在入组人群特征及研究设计等方面的差异所致的结果影响，其带来的临床获益仍应是积极和肯定的。2021年1月起，哌柏西利进行了大幅降价，降幅超过50%，减轻了患者经济负担。我们也殷切期望哌柏西利和阿贝西利这两个优秀药物都能早日进入国家医保药品目录，进一步提高可及性，惠及更广泛的患者群体。对于蒽环类治疗失败者，Ⅲ级推荐“紫杉醇脂质体”证据类别由2B调整为2A。对于蒽环类和紫杉类治疗失败者，Ⅱ级推荐“艾立布林”、“白蛋白紫杉醇”、“优替德隆+卡培他滨”证据类别均由2B调整为2A。化疗仍是晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的中流砥柱，上述几项方案的循证医学证据在既往就已明确，其可及性在2020年均发生了积极变化：紫杉醇脂质体和白蛋白紫杉醇均在2020年底被纳入最新版国家医保药品目录；艾立布林施行了赠药政策，药物效价比有所提高；优替德隆于2021年3月11日获得NMPA批准联合卡培他滨用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌治疗。更新重点2：PARP抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂首次获正式推荐
对于蒽环类治疗失败者，Ⅱ级推荐新增“白蛋白紫杉醇+PD-1/PD-L1抑制剂（2A）”，Ⅲ级推荐新增“奥拉帕利（2A）”和“化疗+PD-1抑制剂（2B）”。OlympiAD研究证实了在BRCA1/2胚系突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者中，奥拉帕利相较于化疗可显著延长PFS。这是PARP抑制剂在乳腺癌领域的第一项Ⅲ期临床研究。奥拉帕利也在2018年基于该研究数据快速获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗gBRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌。2020版指南注释中已有OlympiAD研究相关描述，2021版指南正式将其写入Ⅲ级推荐中。IMpassion130研究显示了程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抗体联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除局部晚期TNBC，可显著延长PFS，2020版指南中也有相关注释。比较振奋的是，基于KEYNOTE-355研究结果，美国FDA已于2020年11月批准了帕博利珠单抗联合化疗方案用于PD-L1表达（CPS≥10)的不可切除局部复发或转移性TNBC患者治疗。KEYNOTE-355研究也被新增至2021版指南相应注释中。专家组期望通过这些推荐更新，让符合使用条件、有经济条件的患者有机会从靶向和免疫治疗中更多获益。此外，关于晚期TNBC治疗，专家组强调：（1）应遵循整体晚期乳腺癌基本治疗原则；（2）应重视多学科团队（MDT）在全程诊疗中的作用；（3）系统治疗方案需考虑肿瘤负荷、分子特征、复发转移模式、既往治疗、患者体力状态及意愿等因素综合制订；（4）有效的系统治疗方案建议用至疾病进展或毒副反应不可耐受；（5）绝大多数晚期TNBC建议接受多线系统治疗，方案制订前提是兼顾获益和风险的平衡。
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