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羧酸类化合物广泛存在于天然产物、药物分子及功能材料中，因此羧酸及其衍生物的脱羧偶联反应引起了科研工作者的广泛关注。尽管过渡金属催化的脱羧偶联在C-C键及C-N键的构筑方面已经取得了巨大的成就，但是由于脱羧过程需要克服较高的反应能垒，反应通常需要借助热来促进脱羧碳金属化过程，所需温度较高（一般在140摄氏度以上），并且会伴随一些原位脱金属或者其他副反应的发生（Figure 1A, up）。另外，脱羧反应的底物一般局限于邻羧酸取代的底物。 在自由基参与的脱羧偶联反应中，芳基羧酸通过自由基氧化脱除二氧化碳产生芳基自由基仅仅需要克服8-9 kcal/mol的活化能（Figure 1A, down）。但是相比于烷基羧酸（k≈109 s-1）的脱羧速率，芳基羧酸脱羧速率（k≈106 s-1）较慢，反应中通常会存在其他的竞争反应。例如，芳基羧酸自由基可以与有机溶剂之间直接发生氢原子转移（HAT）过程；亦或者羧酸自由基与光敏剂之间发生反向的电子转移（BET）过程，使电荷转移效率大大降低。此外，芳基羧酸自由基通常还需要特定的试剂将其捕获，这极大限制了底物的适用范围。 Figure 1. Decarboxylative Functionalizationsof Benzoic Acids （来源：J. Am. Chem. Soc.） 含氟化合物在材料、医药等领域有着广泛的应用。传统合成芳基氟代物的方法主要有Balz-Schiemann和Halex反应，然而由于这两类反应条件比较苛刻，通常不适用于复杂分子的转化。近些年研究人员发展了一些过渡金属催化/参与的氟化反应，比如芳基卤代物、芳基硼酸、芳基锡试剂以及芳基锍盐的氟化反应，但是以芳基羧酸为底物的氟化反应还未实现。与烷基自由基相比，芳基自由基的亲核性较弱，尽管烷基羧酸的脱羧氟化反应已经取得了一定的进展，但是实现芳基羧酸的自由基脱羧与亲电氟试剂的氟化反应仍较为困难。在金属催化/参与的芳基羧酸的脱羧氟化过程中，F-[M]键的生成在热力学上是不可行的；此外，由于需要克服较高的活化能，Csp2−F键的还原消除过程也较难实现。尽管一些具有特定氧化态的金属离子或者络合物可以实现芳基羧酸的脱羧金属化过程，却不适用于C-F键的还原消除过程，反之亦然。比如，特定配体修饰的Pd、Ni、Bi等金属，尽管可以实现Csp2−F键的构筑，却不适用于脱羧金属化过程。 在过去几年，通过可见光诱导分子内配体到金属的电荷转移（LMCT）策略实现烷基羧酸的脱羧偶联反应已经有了一定的报道。结合文献调研及课题组研究方向，德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授课题组利用这一策略，通过芳基羧酸的脱羧碳金属化实现了芳基羧酸的脱羧氟化反应（Figure 1B）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c02490）。该反应主要存在两方面的挑战：芳基脱羧过程通常需要克服非常高的反应能垒，实现脱羧金属化过程比较困难；生成高价态的ArCu(III)F物种，更有利于发生还原消去生成Csp2−F键。因此，在温和的条件下实现芳基羧酸的自由基脱羧碳金属化，进而实现芳基羧酸的脱羧氟化反应具有非常重要的研究价值。 在这项工作中作者首先提出了反应实现的可能性：芳基羧酸负离子可以与Cu(II)结合生成光活性物种ArCOOCu(II)，在光照条件下ArCOOCu(II)物种发生分子内的LMCT。紧接着，ArCOOCu(II)发生O-Cu键的断裂生成芳基羧酸自由基和Cu(I)。随后，高活性的芳基羧酸自由基释放CO2生成芳基自由基并被Cu(II)捕获，得到ArCu(III)F物种。最后ArCu(III)F发生还原消去得到脱羧氟化产物（Figure 2）。 Figure 2. Proposed Reaction Design （来源：J. Am. Chem. Soc.） 通过反应条件的筛选，作者得出了最优的反应条件：芳基羧酸 (0.20 mmol, 1.0 equiv),TBAF·(tBuOH)4 (2.5 equiv), Cu(OTf)2 (2.5 equiv), Cu(MeCN)4BF4 (2.5 equiv), MeCN (c=25 mM), 在35摄氏度下预先搅拌30 分钟，然后在紫光LED灯下照射6小时。在此基础上，作者对反应底物进行了拓展。研究发现，该反应的底物适用范围广泛，且具有较高的官能团容忍性（Figure 3）。 Figure 3. Substrate Scope （来源：J. Am. Chem. Soc.） 为了验证所提出的猜想（Figure 2），作者做了紫外-可见吸收光谱的测试以及自由基捕获实验。紫外-可见吸收光谱显示，由于Cu(II)离子的d-d跃迁，Cu(II)溶液在550-900 nm之间有着明显的吸收范围（Figure 4A）；当对氟苯甲酸3和Cu(OTf)2混合时，吸收谱图无明显变化；当在对氟苯甲酸3和Cu(OTf)2的混合溶液中加入TBAF·(tBuOH)4时，在370-470 nm范围内出现了一个明显的吸收峰。为了进一步归属这个吸收峰，作者又做了两组对照测试：(TBA+[3−H]−)和Cu(OTf)2的混合溶液在370-470 nm范围内有着更强的吸光度；TBAF·(tBuOH)4和Cu(OTf)2的混合溶液则吸收较弱。因此，这个吸收峰可以归属为原位生成的ArCOOCu(II)物种的LMCT谱带，而非CuF2的吸收峰。需要说明的是，LMCT谱带的位置与激发ArCOOCu(II)物种所需的波长基本一致。在氟化物的存在下，随着光催化反应时间的延长，由于Cu(II)还原生成了Cu(I)的缘故，其d-d跃迁的吸收峰越来越不明显（Figure 4B）。 自由基捕获实验表明，当向反应中加入苯时，成功地捕获到了苯与芳基羧酸自由基以及芳基自由基的加和物10a和10b（Figure 4C）。此外，通过邻苯基苯甲酸30的分子内自由基环化反应，也可以证明反应经历了芳基羧酸自由基的历程（Figure 4D）。另外，当采用芳基自由基前体33在光照下进行反应时，也可以得到脱羧氟化的产物，更进一步说明了反应经历了芳基自由基的过程（Figure 4E）。 Figure 4. Mechanistic Investigations （来源：J. Am. Chem. Soc.） 此外，由于Cu(OTf)2的氧化电位较低（E1/2 = 0.80 V vs SCE），不能通过分子间的单电子转移（SET）过程直接对芳基羧酸进行脱质子氧化（Eox = 1.47 V vs SCE）生成芳基羧酸自由基、芳基自由基以及Cu(I)。这些数据也间接说明了反应是经过光诱导ArCOOCu(II)物种的分子内LMCT脱羧碳金属化过程实现的。 小结：Tobias Ritter课题组报道了利用LMCT的策略通过芳基羧酸的脱羧碳金属化过程实现了芳基羧酸的脱羧氟化反应。与传统的脱羧偶联反应不同，该反应无需加入特定的配体，反应条件温和，且具有很好的官能团兼容性及底物适用性。另外，该反应也可用于一些复杂分子的后期修饰，具有很大的应用潜力。 |
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