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膜性肾病是肾病综合征主要的病理类型之一[1]，除部分继发于感染、恶性肿瘤、系统性自身免疫性疾病，或药物等诱因外，约70-80%的患者为原发性膜性肾病。 原发性膜性肾病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）在我国发病率呈逐年上升趋势，一项大型多中心回顾性研究调查了2004-2014年我国71,151例肾穿刺病例，发现PMN所占比率为23.4%[2]。PMN的病程各不相同，30%患者可以自发性完全或部分缓解而无需药物治疗，其余60-70%需要干预[3]。通常情况下，PMN被认为是一种成年人疾病，但是PMN在儿童和青少年中也可以引起肾病综合征，并且临床表现为蛋白尿的儿童或青少年，病情可持续进展，甚至发展为慢性肾病，临床上应当高度重视，结合临床表现，考虑给予适时的治疗。 PMN是一种自身免疫性疾病，2009年Beck等人首次在约70%的PMN患者血清中检测到M型磷脂酶A2受体（Phospholipase A2 Receptor，PLA2R）抗体，但在继发性膜性肾病或其他类型肾病患者则未发现[4]。根据报道，成人PLA2R自身抗体诊断PMN的敏感性为70-80%，特异性接近90-95%[5]。此外，在8-14%的抗PLA2R抗体阴性的PMN患者中可以检测到另一种足细胞膜抗原1型血小板反应蛋白7A域（Thrombospondintype I domain containing 7A，THSD7A）[6]。目前，PLA2R和THSD7A自身抗体已经在儿童和青少年原发性膜性肾病患者中被检测到，并且在这些年轻人群中可以作为有效的诊断和监测工具。 血清抗PLA2R抗体临床意义 抗PLA2R抗体是目前研究最为深入的膜性肾病自身抗体，对于PMN的诊断具有高度特异性，是PMN诊断、预后和治疗的有效标志物[7]。有研究表明，联合肾小球PLA2R抗原和血清抗PLA2R抗体检测，对于PMN的诊断敏感性可以提高到83.33%[8]。Kumar等人评估了5例青少年原发性膜性肾病患者，其中有3例血清中存在抗PLA2R抗体，所有患者的肾小球染色均存在PLA2R抗原[11]。 鉴于侵入性肾活检可能引起肾脏损伤或严重的并发症，因此相较于肾小球PLA2R抗原检测，抗PLA2R抗体血清学体外检测不仅在临床疾病上的适用范围更广泛，而且更加便捷、安全。尤为重要的是，血清抗PLA2R抗体水平与临床疾病活动性和治疗效果密切相关，并且抗体水平的变化先于临床疾病活动性的改变[10]，这对临床上实现病程的动态监测具有重要的意义。 具体来说，血清抗PLA2R抗体水平高的患者获得自发缓解的可能性较小[11]，需要适时进行干预。对于接受治疗的患者而言，初始抗体水平不能预测治疗后的初始反应或最终结果，但治疗结束时的抗体水平可以预测长期结果[12]。总的来说，抗体的消失预示着良好的临床结果。对于儿童PMN患者，在病程中进行抗PLA2R抗体水平的监测，可以预测疾病缓解的过程，以及制定个体化的治疗方案。 儿童原发性膜性肾病病例报道 儿童原发性膜性肾病目前的保守治疗方案为类固醇和环磷酰胺、环孢素和霉酚酸酯的联合治疗，完全缓解率最高可达75%。Michael等人在《Pediatric Nephrology》上报告了两个儿童原发性膜性肾病的病例，患者同时伴有蛋白尿和低蛋白血症，血清抗PLA2R抗体阳性。他们接受类固醇治疗后，抗PLA2R抗体水平升高，临床综合评估后，使用利妥昔单抗进行治疗，症状缓解。同时,抗PLA2R抗体水平也恢复正常或得到了显著改善[13]。 病例一 患者男，17岁； 患者信息：因水肿5天和体重增加入院，患者表现为高血压(BP 148/80mmHg)，高胆固醇(胆固醇:307mg/dl，甘油三酸酯:80mg/dl)，并伴有蛋白尿(尿蛋白肌酐比值:2.4mg/mg)，低蛋白血症(2.3g/dl)。患者补体水平正常，ANA谱检测结果阴性，肝病谱检测结果为阴性。肾功能和电解质水平正常，心脏超声检查显示患者有中度向心性左心室肥大。肾活检结果显示膜性肾病特征。ELISA结果表明，血清中的抗PLA2R抗体呈现弱阳性，为17.9 RU/ml；同时，间接免疫荧光检测（IIFT）结果显示血清中抗PLA2R抗体滴度为1:10。  病程记录：在高剂量泼尼松治疗6周后，患者仍表现蛋白尿（试纸测定结果为3-4+），并伴有轻度低蛋白血症。Western blot检测结果显示抗PLA2R抗体水平较治疗前有升高，ELISA检测结果证实抗PLA2R抗体滴度为60.9 RU/ml。 由于类固醇治疗并未完全缓解病情，评估后增加免疫抑制剂利妥昔单抗进行治疗。患者接受利妥昔单抗输液治疗3个月后病情缓解，泼尼松在利妥昔单抗输注3个月时停用。在3年多随访中，患者肾功能正常，血清白蛋白正常，无蛋白尿。半定量IIFT显示患者血清中的抗PLA2R抗体水平降至正常水平（IgG滴度1:10）。每天服用10毫克氨氯地平能很好地控制高血压，随访1年时，患者左心室肥厚消失。 病例二 患者女，16岁； 患者信息：有4个月的水肿病史，体重增加20磅，表现为低蛋白血症（2.9g/dl），蛋白尿（尿蛋白肌酐比值为7.0mg/mg）；血脂异常（胆固醇:226mg/dl，甘油三酯:159 mg/dl），IIFT结果显示ANA阳性（滴度1:160），补体水平正常，肝炎检测结果为阴性。肾功能正常，电解质正常，无高血压。肾活检见颗粒状IgG和C3沉积,并可见特征性上皮下电子致密物沉积，其间可见局灶性基底膜棘突。  病程记录：肾活检后即开始每日使用泼尼松治疗，4周后病情缓解，但IIFT结果显示PLA2R自身抗体水平升高，滴度为1:80。8周时尝试停用泼尼松，病情复发，开始使用利妥昔单抗治疗，两周后病情缓解。在超过一年半的时间里，患者病情一直处于缓解状态，肾病综合征没有复发，也没有系统性红斑狼疮的症状，IIFT结果显示抗PLA2R抗体的滴度降低到1:20。 病例小结 抗PLA2R抗体是原发性膜性肾病的主要自身抗体，与疾病的活动性、治疗结果以及预后情况密切相关，然而，在儿童原发性膜性肾病患者中，抗PLA2R抗体的存在及临床意义尚未得到广泛的研究。这里报道了两例青少年原发性膜性肾病患者，首先接受了类固醇治疗，Case1抗PLA2R抗体水平升高，病情一直未得到完全缓解；Case2病情虽然得到暂时缓解，但抗PLA2R抗体水平升高，患者在停药后病情复发。临床调整治疗策略后，患者抗PLA2R抗体水平趋于正常或得到了显著改善，病情缓解，并且在长期随访中未见复发。 由这两个病例可以看出，在儿童或青少年原发性膜性肾病患者中，治疗前后血清中抗PLA2R抗体滴度的改变幅度和治疗终点抗体的滴度水平可能预示着疾病的预后。因此，通过监测抗PLA2R抗体水平，可以预测治疗效果，针对每位患者对于治疗的响应情况，动态调整治疗方案，制定个体化的临床应对策略。另一方面，针对儿童患者群体，相对于具有侵入性的肾活检而言，血清抗体检测安全性高，能够实现对于疾病活动性的长时程监测。 抗PLA2R抗体的发现使人们对膜性肾病的认识跨入了一个新时代，抗PLA2R抗体在儿童原发性膜性肾病中的研究方兴未艾，进一步探究血清抗PLA2R抗体的临床意义，对于儿童膜性肾病诊断治疗的评估以及个体化治疗的实现均具有十分重要的意义。 向上滑动阅览 参考文献：
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