危重患者抗生素治疗的研究进展

河北邯郸市中心医院重症医学科 崔东升

重症行者翻译组

摘要：

重症患者往往会合并感染，但由于延迟诊断、难以确定致病微生物,以及耐药菌株越来越普遍等原因，治疗上存在较大挑战。在这篇综述中，我们简要讨论在决定对这些病人应用抗生素之前的一些关键细节（比如单药还是联合用药、疗程长短以及是否降阶梯），早期确定感染诊断的重要性。抗生素在重症患者体内的药效学、药代动力学、尤其是分布容积和清除等会发生显著变化，从而影响给药方案；讨论了不同类型的病人（比如肥胖病人）的给药方案；简要讨论吸入抗生素在治疗呼吸机相关肺炎时的作用；最后提到目前正在开发、并显示一定前景的抗生素。

一 背景：

重症监护病房（ICU）病人更容易合并感染，部分原因是患者由于感染住院，部分原因是患者存在与危重疾病相关的免疫抑制，以及应用了大量的侵入性设备。对于这些病人来说，正确并且充分的使用抗生素是至关重要的。但由于对致病微生物诊断的延迟、严重疾病及其治疗对抗生素PK和PD产生影响，以及耐药菌株越来越多等原因，使得抗生素的使用变得十分复杂。

在这篇综述中，我们简要强调了早期诊断感染的重要性，尤其是应用抗生素之前的一些关键细节问题（比如用药时间、疗程以及剂量等）。简要讨论呼吸机相关性肺炎(VAP)、吸入抗生素的使用、以及未来新型抗生素和辅助药物的治疗策略。重点是细菌感染，而多重耐药菌不在讨论范围之内。

二 诊断：

危重病人感染的诊断，以及确定病原微生物及药物敏感性可能是一个挑战，但早期适当的抗生素治疗与改善预后相关。因此快速、准确的诊断感染是很重要的。典型的临床症状，比如发热、血白细胞升高等往往不具有特异性，且对于危重症患者来说在很多情况下均可出现。同样的，虽然许多生物标志物（比如C反应蛋白和降钙素原）建议用来帮助确定和排除感染，但它们对感染没有一个是特异的，而且会因为其他影响ICU患者的因素而发生变化。感染的诊断仍然主要依赖于基于培养的技术，而这可能需要几天才能得到阳性结果。此外，在已经接受抗生素治疗的患者中，培养结果可能是阴性的。

为了解决这个问题，人们开发了许多快速识别病原微生物的方法，包括聚合酶链反应（PCR）和有或无电喷雾电离质谱分析。当这些检测方法与抗菌治疗小组或接受过感染性疾病培训的药剂师结合时，有可能缩短治疗起效时间、缩短住院时间、降低住院费用，并可能在不久的将来得到更广泛的应用。

三 抗生素治疗

1经验性治疗

人们普遍认为，一旦发现感染，应尽快使用抗生素。但由于明显的伦理原因，在人类中缺乏支持这一观点的随机数据，而且大多数数据来自观察性研究。

在危重患者的经验性抗感染治疗中，联合与单药治疗的潜在益处一直存在，且仍有相当多的争议。联合用药有许多的优势和劣势（表1）。第一个潜在优势是两种药物在体外的协同作用能够提高杀灭细菌的能力。比如，体外实验表明，黏菌素-糖肽类(万古霉素或替考拉宁)的联合对多药耐药(MDR)的革兰阴性菌，特别是鲍曼不动杆菌具有协同杀灭作用。然而，临床研究目前无法证明协同作用对结果是否会产生影响，因此目前作为单药治疗的强效抗菌药物是否有必要联合用药尚存在疑问。另一个潜在优势是联合疗法可能提供范围更大的抗菌谱。

联合用药的一个最大劣势是可能会增加药物毒性，尤其是氨基糖苷类药物。虽然这种增加的风险在多耐药微生物风险较高的危重患者群体中可能是可以接受的，但在更稳定的患者群体或β-内酰胺耐药风险较低的人群中，这些风险就不太能接受了。耐药细菌或真菌导致的二重感染风险则是另一个潜在劣势。另一个常被提起的劣势就是联合用药会增加费用。尽管联合用药的花费几乎肯定会更高一些，但如果能够缩短住院时间并改善预后的话，这些增加的花费是可以接受的。

一项感染性休克的队列研究发现，与β-内酰胺类抗生素单药治疗相比，β-内酰胺类抗生素与其他抗生素联合用药可降低28天的死亡率。欧洲的一项前瞻性、多中心观察性研究发现，在治疗使用机械通气的社区获得性肺炎患者时，大环内酯类抗生素联合其他抗生素的疗效比单用大环内酯类抗生素的疗效更好。然而，并不是所有的研究都表明联合治疗比单药治疗有优势。重要的是，所有这些研究都比较了不同抗生素方案在不同患者群体中的应用，因此结果很难得到推广。此外，在比较单药治疗和联合用药治疗时，疾病的严重程度可能起重要作用。Kumar等人在一篇纳入了50项研究的荟萃分析中指出，尽管在总体死亡率/临床效果方面联合治疗没有更多益处，但当根据基线死亡风险进行分层时,他们发现联合治疗始终都能够使病情更严重的病人获益。此外，无论是联合还是单药治疗，抗生素治疗的好处都与所选抗生素对病原微生物的活性有关，在这些研究中很少评估其适用性。

在现有指南中，建议以下几种情况联合用药：中性粒细胞减少的脓毒症患者、由多重耐药病原菌引起的感染患者、严重呼吸道感染以及感染性休克患者。总之，应根据疾病的严重程度、可能的致病微生物、伴随疾病、局部微生物学和耐药机制等个体情况来决定是联合还是单药治疗。

2降阶梯？

经验性抗感染治疗的决定通常取决于以下两个方面：1）判断可能的病原体具有“正常的抗生素敏感性”，因此在确定病原微生物后可能需要“升级”为二线药物。2）根据局部的微生物学特点和临床表现，判定引发感染的病原微生物可能具有多重耐药性，并且应该这样治疗。当确定致病微生物种类后，根据药敏结果，将治疗方案降阶梯为更简单的抗生素。后一种方法更常用于ICU，以确保所有可能的病原体最初都被覆盖。实际上，应用抗生素的感染性疾病中，只有30%左右的病原体是明确的。在许多ICU中，分离出的病原体超过50%对至少一种抗生素耐药。在这些ICU中，需要广谱、联合、经验性抗感染治疗以确保能覆盖这些微生物。尽管有研究表明降阶梯对只有不到50%的病例是可行的，但还是建议在药敏结果确定后，相应缩小抗菌谱范围。

研究表明，对不同类型的重症患者，降阶梯治疗取得的效果是有差异的。一项包含了493项研究的系统综述说没有证据能够表明抗生素的降阶梯治疗对成年脓毒症患者是有效且安全的。然而，在一个专门的“抗生素管理方案”背景下，只要可能就应该鼓励降阶梯，以优化抗生素的使用。

3何时停药？

抗生素疗程过长与MDR病原体选择和传播有关，并可能增加中毒风险和治疗花费。但疗程过短可能导致细菌清除不彻底或者疾病复发。目前指南建议7-10天疗程，除非存在预后不良的预测因素（比如初始治疗失败、无法引流的感染灶）。金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌引起的感染可能需要更长的抗生素疗程，以避免治疗失败、早期复发或感染播散。对于治疗有效的患者来说，除军团菌肺炎之外的社区获得性肺炎（CAP）疗程不应超过8天，而侵袭性腹腔感染经过7天的治疗应该能够得到有效控制，甚至4天时间就能够控制住感染灶。一项纳入了24项研究的系统综述将较短（5-7天）和较长（7-21天）的抗生素疗程对不同感染的重症患者进行对比，发现在临床治愈、微生物根除和生存率方面并没有显著差异。关于抗生素治疗疗程的决定需要个体化，考虑到个体因素不同（比如疾病严重程度、治疗效果等）、感染类型（如感染灶的控制、深部感染[如骨感染]，MDR病原体感染）、及可用诊断工具（比如临床/实验室评分、生物标志物等）。8天疗程对大多数ICU患者是足够的，如果感染灶已经控制的情况下可以考虑更短疗程。

生物标志物能够帮助确定何时停用抗生素。降钙素原（PCT）是一种由116个氨基酸组成的多肽，它的浓度在感染和脓毒症的时候升高，并且与炎症反应的等级以及疾病严重程度相关。然而，降钙素原的浓度在一些非感染性疾病情况下也会升高，而在一些微生物学已经证实的细菌感染中不会升高，尤其是感染比较局限的时候。尽管如此，当感染得到控制时，PCT浓度迅速下降，因此其在疾病过程中的动力学可能有助于决定是否停止使用抗生素。目前没有一个PCT的临界值能够决定是否停用抗生素，但较高的PCT水平（＞1ng/ml）强烈提示细菌感染处于活动期。对于病情稳定的病人来说，PCT＜0.5ng/ml或者比初始值下降超过80%往往提示可以停用抗生素。已经有好几个RCT研究对这种方法进行了评估， PRORATA研究纳入了621名ICU病人，一半病人有感染性休克，部分病人根据PCT浓度决定开始和停止使用抗生素，发现不用抗生素的时间明显多于对照组（14.3 vs 11.6，P＜0.001），且没有造成明显伤害。

4剂量问题

（1）药代动力学/药效学

很多药物代谢动力学指标会在危重患者中发生变化，显著影响能否达到足够剂量：

靶点组织穿透性 因为大多数感染发生在组织间液，血浆中测定的抗生素浓度实际上往往只是感染部位真实浓度的替代，可能会高估或低估组织间液的实际浓度。在危重患者中，微血管衰竭可能影响靶点组织穿透性。

清除 几个变量可以影响亲水抗生素的肾脏清除率。在低白蛋白血症情况下，对高蛋白结合药物的清除增强。对于高排低阻的患者，如脓毒症，肾脏对药物的清除率可因肾脏灌注增加而增加，达到正常水平的3倍，尽管患者对抗生素敏感，但仍可能导致治疗失败。

分布容积 已证明多种因素会增加抗生素分布容积(Vd)，超过传统认为的液体渗漏水平，对亲水性抗生素有影响。这包括与液体复苏相关的分布容积增加或随着疾病严重程度增加而发生的生理紊乱。

近年来，人们对抗生素药代动力学的认识有所加深，这主要是基于药物的亲水性。亲水性物质(如β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、糖肽类、脂肽类)的组织分布局限于细胞外间隙，其清除主要通过肾脏机制。相比之下，亲脂物质(如氟喹诺酮类、甘草环素类、林可酰胺类、大环内酯类、甲硝唑类、链霉素类、四环素类等)的组织分布包括细胞内渗透，其清除大多通过肝脏。这些因素在脓毒症患者中变得很重要，因为在脓毒症患者中，亲水抗生素需要增加负荷剂量，以确保早期达到治疗浓度。对于亲脂性药物，脓毒症患者不需要增加负荷剂量，一般只需要在严重肝衰竭时调整剂量即可。

抗生素的杀菌特性主要表现为时间依赖性和浓度依赖性。对于β-内酰胺和糖肽类等时间依赖性抗生素，当药物浓度持续超过病原体的最低抑菌浓度(MIC)时，会最大程度杀灭细菌。相比之下，对于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖的抗生素，只有当峰值药物浓度超过MIC的几倍(> 8-10)时，才会最大程度的杀灭细菌。

 在一项针对361名患者的前瞻多国哨点流行病学研究中，248名患者接受了抗感染治疗，16%没有达到MIC以上的非目标抗生素浓度，32%的患者不太可能有阳性临床结果。这些数据为PK / PD与重症患者管理的相关性提供了重要参考，尝试让ICU病人的管理模式从传统临床医学的“一刀切”，转向根据病人生理状况的个体化策略。同样重要的是，这些变化是不可预测的，将越来越多应用药物浓度检测来确保足够剂量。

（2）β-内酰胺类剂量

β-内酰胺类是时间依赖性抗生素。多项研究表明，在给予标准剂量的用药方案时，与非危重症患者相比，脓毒症患者体内β-内酰胺浓度往往是不足的，特别是在治疗像铜绿假单胞菌这样难对付的菌株时。为了改善药效学目标，可以增加β-内酰胺类药物剂量，增加使用频率，或者延长输注时间，甚至持续输注。在这些方法中，持续输注常用于危重患者，并已反复证明能够达到比标准间歇给药方案更高的稳定浓度，尽管结果并未被证实确实有益 。有趣的是，即便是持续输注，β内酰胺类药物的血药浓度始终低于一些难治病原菌的MIC，尤其是当病人肌酐清除率高导致药物清除率高的时候。重要的是，β-内酰胺与神经毒性有关，β-内酰胺浓度过高可能导致临床神经功能恶化。因此，确保浓度保持在治疗范围内非常重要。

（3）氨基糖苷类药物的剂量

为了达到治疗效果，氨基糖苷若要达峰值浓度，至少高于该菌株MIC的8倍，同时需要较低谷浓度(高浓度与毒性有关)。由于分布容积和肾脏清除率的变化，氨基糖苷类药物的药代动力学可能在脓毒症尤其是在脓毒症休克患者中发生改变，从而导致峰浓度不足。因此，已重新研究了氨基糖苷剂量。例如阿米卡星的推荐负荷剂量已从15mg/kg增加到25mg/kg，即使如此，这些剂量对某些患者来说可能也不够。在一项包含80名患者的多中心试验中，给予25 mg/kg的阿米卡星，只能使70%的患者达到足够峰浓度。在一项146例患者的试验中也得到类似的结果，其中液体平衡越高，达到足够浓度的机会越低，这突出了氨基糖苷类分布容积变化的关键作用。重要的是，在两个试验中毒性谷浓度都很少见。

当患者感染对氨基糖甙类中度敏感的MDR菌时，需要达到非常高的峰浓度。将非常大剂量的氨基甙类抗生素与高流量 (50 ml / kg / min)V-V CRRT相结合，可以帮助实现足够的峰浓度，同时降低毒性，更重要的是使每日用药(从而更频繁地暴露其杀菌作用)成为可能。

（4）肥胖患者的药物剂量

肥胖患者蛋白质、水基组织(如肌肉)和脂基组织(如脂肪)的生理分布与非肥胖患者不同。与非肥胖患者相比，这些患者往往血容量和心排血量更高，但外周组织灌注会下降。这些因素会导致分布容积和药物清除的改变，因此需要不同的药物剂量才能达到与非肥胖患者相同的浓度。许多指标用来帮助描述肥胖患者的药物行为。一般来说，对于主要由肾脏清除的抗生素，准确描述肾小球滤过率或肌酐清除率，足以预测肥胖患者的药物清除率。Cockroft-Gault公式和肾脏病膳食改善公式（MDRD）等在肥胖患者中往往不够实用，此时应该使用一些非常用公式，比如Salazar Corcoran公式，在无法测量收集尿液的情况下使用。

对于氨基糖苷类来说，校正体重被认为是分布容积的最佳描述，其清除率变化程度相似，肥胖和非肥胖患者的半衰期通常相同。对于糖肽类药物来说，总体重(total body weight, TBW)是描述分布容积和清除变化的最准确的指标。对于β-内酰胺类药物来说，在零散发表的论文中缺乏共识，但去脂体重(lean body weight，LBW)是分布容积变化的可靠描述，药物清除率可以通过肌酐清除率来反映。对于氟喹诺酮类药物来说，数据尚不完全清楚，但去脂体重似乎是描述左氧氟沙星或任何一种药物分布容积变化的合适指标。去脂体重或总体重似乎适合环丙沙星。对于利奈唑胺，没有足够数据强烈建议在肥胖患者中改变剂量，尽管药代动力学可能存在差异。对达托霉素来说，总体重与分布容积和药物清除率的变化相关。

（5）体外治疗期间的剂量

肾替代治疗(RRT)可以通过弥散(血液透析)、对流(血液滤过)或两者结合(血液透析滤过)的方式来实现。可以连续进行（CRRT）也可以间断进行。目前已有多篇关于CRRT用药的论文，但对危重患者间歇RRT的用药研究较少。间歇性RRT的一个具体问题是在24小时内可能出现药物清除不一致的情况。清除率不一致对于时间依赖性抗生素来说存在严重问题，未经剂量调整的药物会交替出现药物清除率过高和过低的情况，从而使药物的浓度过高或过低，这样病人就会面临治疗失败或者药物中毒的危险。

亲水的药物通常需要肾脏清除，可以通过透析来清除。大分子(> 1000da)物质，如万古霉素，在血液透析中的清除效果很差，尽管高通量过滤器的应用增加了这些药物的清除率。更小的分子，如β-内酰胺和氨基糖苷类抗生素，可以通过血液透析被大量清除，尽管这种清除要比肾功能正常的时候要低。与蛋白相结合对高蛋白结合药物的清除有重要作用，如考拉宁、苯唑西林、头孢曲松等，因为蛋白结合组分不能被清除，所以透析清除的效果较差。最后，对于分布容积大的抗生素来说，在血管腔内分布较少，能被清除的也少。这一现象可以在喹诺酮类药物中见到，它的分布容积比β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素的分布容积要大。

在缺乏危重患者血液透析期间临床PK和给药数据的情况下，可以从体外RRT模型中获得有价值的机制见解。这些实验表明，透析液流速是影响血液透析药物清除率的最重要因素。需要更多的数据来改善血液透析剂量，因为接受CRRT的危重患者在治疗早期无法达到最佳目标浓度，间歇性治疗也可能存在问题。

ECMO通常需要抗生素，然而关于ECMO期间抗生素药代动力学的数据很少。ECMO的主要变化是分布容积增加和药物清除率降低，尽管变化程度尚不明确。在 ECMO过程中，由于回路本身(伴随药物离体)和/或相关全身炎症(伴随血管舒张和毛细血管渗漏)，抗生素浓度可能会进一步改变。在接受ECMO的成人患者中，美罗培南、哌拉西林和万古霉素的分布容积和清除率，和对照组相似，提示ECMO可能对抗生素药代动力学影响不大。

四 一种特殊情况：呼吸机相关肺炎（VAP）

尽管VAP的发生率因人群和使用标准不同而有很大差异，但它是ICU医院感染的主要原因，也是死亡率增加的危险因素。

1 VAP的诊断

VAP的诊断仍是一个困难的临床问题，有两种基本诊断策略：临床和微生物学(图1)。一项最新的Cochrane系统综述对5项研究进行分析后发现，这些策略的临床结果之间没有任何差异，尽管早期荟萃分析指出有创性检查与更多的抗生素调整相关。最近一项研究提出改进的临床肺部感染评分(Clinical Pulmonary Infection Score, CPIS)，包括肺超声和血清PCT浓度，可以增加经典CPIS的敏感性和特异性，但这需要进一步验证。快速PCR技术可能有助于增加临床疑诊VAP的敏感性和特异性。

2 VAP是否考虑抢先治疗?

在几乎所有病例中，呼吸道定植要先于VAP的发生。VAP危险因素包括抗生素用药史、院外气管插管、存在气管插管装置以及气管插管持续时间。气管内壁上细菌生物膜的形成可能在细菌定植中起关键作用。医院环境中的微生物往往会在48小时内定植在住院病人身上。因此，病人从入住ICU到确诊，VAP发病是依赖毒力因子从定殖到致病的一个连续过程。

只有很少几篇文章研究了VAP抢先使用抗生素的效果。在经过合理抗感染治疗的呼吸机相关支气管炎（VAT）患者中，VAP的发生率有所下降。尽管存在争议，但VAT仍然被认为是定植和VAP之间的一个中间过程。Bouza等人报道说在心脏术之后有VAT/VAP风险的病人，提前3天使用利奈唑胺和美罗培南，比对照组VAT/VAP的发病率下降，但利奈唑胺耐药率升高。另一项研究表明，在给昏迷病人气管插管前4小时使用1治疗量的头孢曲松、厄他培南或者左氧氟沙星，能够降低VAP早期发生率，且不增加耐药菌感染的风险。显然，在对VAP抢先治疗提出任何建议之前，还需要进一步的研究。

3 吸入抗生素治疗VAP的地位？

对于接受机械通气的患者来说，将抗生素雾化后并通过有效的系统传送到呼吸道，可使呼吸道的药物浓度达到多数MIC的100-300倍以上，包括多MDR，同时可降低全身毒性反应，降低选择耐药抗生素的压力。一项双盲、安慰剂对照研究对42名接受长期机械通气的ICU患者进行了研究，它们都被潜在的难治性感染病原体(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和非发酵的革兰阴性细菌)所定植和/或感染。使用雾化抗生素成功根除了现有的MDR生物，并降低了产生新耐药性的压力。

然而，还有许多技术问题需要解决。在机械通气过程中，大液滴(>5 μm)更容易被截留在呼吸回路中，而较小颗粒(<0.5 μm)在呼气过程中更容易被排出，因此产生的颗粒尺寸最好在1 ~ 3 μm之间。微粒大小取决于气溶胶发生器和呼吸机设置。在超声雾化器中，气溶胶微粒大小与压电晶体振动频率成反比，药物输出与压电晶体振幅成正比。振动网孔式雾化器（vibrating mesh nebulizers），雾滴大小均匀，易于标定。为了增加药物在肺内的沉积，成人潮气量需要设置在500ml以上，并且吸气时间要长一些（可以通过延长I：E来实现），并且降低吸气流速。当使用热/湿交换器时，必须在雾化过程中将其移除(并在气溶胶处理结束时更换)。使用加温加湿器时，雾化时应将其关闭或者增加药物剂量。有多种抗生素曾被研究过雾化剂型，然而如何调整它们的剂量以达到最佳疗效和安全性仍不清楚。研究表明，氨基糖苷类药物雾化给药优于静脉给药，因为雾化给药能提供高组织浓度，从而快速有效地杀灭细菌，但应该考虑肾脏毒性问题。40例VAP患者被随机分为阿米卡星和头孢他啶雾化治疗组和静脉滴注组，只有静脉滴注组出现过用药耐药性。在一项包含12项研究的Meta分析发现，雾化抗生素可以提高VAP临床治愈率，虽然效果并不持久，并且对微生物治愈率、住院时间以及死亡率并无影响。

近年来，人们对吸入黏菌素(以多粘菌素E甲磺酸钠的形式)治疗VAP产生了兴趣，因为我们都知道黏菌素对多耐药的革兰阴性菌是有活性的，并且静脉注射黏菌素在肺部渗透性较差。雾化吸入多粘菌素E甲磺酸钠作为静脉多粘菌素E甲磺酸钠治疗VAP的辅助治疗的研究，产生了相互矛盾的结果。最近一项荟萃分析研究表明，治疗VAP时添加气溶胶黏菌素与改善临床和微生物反应率相关，但对死亡率无影响，但是证据等级很低。

4正在研发的新型抗生素

过去10年开发出的抗生素不多，但有几种十分有前途的抗生素正在研发之中（表2） 。索利霉素是一种新的大环内酯(氟酮内酯)类抗生素，可有效杀死大环内酯敏感的病原体，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和非典型病原体等，对大环内酯耐药的细菌也有效。目前还没有发现对索利霉素耐药的情况。一项针对132例中重度CAP患者的II期研究中，接受索利霉素(第1天800 mg，第2天400 mg)或左氧氟沙星(每天750 mg)治疗的患者，临床和微生物学成功率相似。不良反应特别是腹泻，在左氧氟沙星组更常见(45.6 vs 29.7%)。

Omadacyline (一种新型氨甲基环素)和Eeravacycline (含氟四环素类衍生物)是由四环素发展而来的，现在已进入II期临床试验。Omadacyline有静脉和口服两种剂型，对很多敏感以及耐药的革兰阳性病原体(包括耐万古霉素肠球菌和MRSA)，和一些革兰阴性病原体（如流感嗜血杆菌，克雷伯菌和大肠杆菌）等是有效的。Eeravacycline对耐药革兰阴性病原体也有活性，但对铜绿假单胞菌和伯克霍尔德菌无效。

具有抗MRSA活性的第五代头孢菌素（不具有抗铜绿假单胞菌活性的头孢洛林以及具有抗铜绿假单胞菌活性的头孢吡普）在某些国家已用于临床。但由于缺乏数据，尚未用于治疗危重症患者。一项最新的临床对照研究对781名医院获得性肺炎患者(其中210名患者患有VAP）应用头孢吡普（3×500mg）治疗，与头孢他啶（3×2g）联合利奈唑胺（2×600mg）进行对比，结果发现两组临床治愈率都是50%左右，但是头孢吡普对VAP的疗效稍差（治愈率分别为23.1%和36.8%）。Ceftolozane/tazobactam是一种与头孢他啶不同的新型头孢菌素类抗生素，通过对位于头孢烯母核第三位的侧链进行修改，使得其对铜绿假单胞菌和某些产超广谱β内酰胺酶菌株的抗菌活性增强。在一项最新的针对复杂腹腔感染的研究中，ceftolozane/tazobactam（3×1.5g）联合甲硝唑的疗效不逊于美罗培南（3×1g）。在另外一项针对下泌尿系感染或肾盂肾炎的大型研究中，ceftolozane/tazobactam也比大剂量左氧氟沙星反应更好。

特地唑胺是一种新型恶唑烷酮类抗生素，比目前应用的利奈唑胺抗菌效果更好。尽管临床有效率之间并无显著差异，但特地唑胺的不良反应似乎更少一些。

阿维巴坦（Avibactam）是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，对大量广谱β-内酰胺酶具有活性，包括A类、某些C类和某些D类β-内酰胺酶。它对金属β内酰胺酶无效，但对肺炎克雷伯菌的碳青霉烯酶有效。有两项随机对照试验将头孢他啶/阿维巴坦联合甲硝唑和美罗培南（或亚胺培南）在治疗腹腔内感染和泌尿生殖系统感染中的疗效进行了对比。在这两项研究中，这种新型联合用药效果也不逊色。一项比较头孢他啶/阿维巴坦与美罗培南治疗院内肺炎疗效的研究正在进行中(Clincial Trials.gov identifier NCT01808092)。

另外两种新的β-内酰胺酶抑制剂目前正在进行III期临床试验，用于研究其对MDR肠杆菌科(包括碳青霉烯耐药菌株)的疗效。硼酸盐β-内酰胺抑制剂RPX7007与新型碳青霉烯类抗生素比阿培南(RPX2003)联合使用，对耐碳青霉烯的肠杆菌具有较高的杀菌活性。MK-7655（relebactam）与亚胺培南/西司他丁联合使用，覆盖了MDR肠杆菌科（产生金属碳青霉烯酶的除外），但除此之外，relebactam还增强了亚胺培南对铜绿假单胞菌的活性，尤其是对这种病原体的OprD突变株的活性。

五 非抗生素的辅助治疗

在社区和医院感染中，我们正面临着越来越多的细菌耐药情况，因此有必要寻找替代的、非抗生素辅助治疗方案来降低抗生素压力。在ICU造成问题最大的病原菌依旧是铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌（因为它们耐药的特性）以及难辨梭状芽胞杆菌（因为其导致复发的特性）。

艰难梭菌感染唯一有效的辅助治疗似乎是针对毒素A和B的毒素中和抗体。通过粪便移植进行粪便菌群重建也证明可以防止感染在1年以内复发。此外，在标准抗生素中添加寡聚果糖益生元或中和毒素抗体后，艰难梭菌感染的复发率降低了三倍。最近，口服艰难梭菌孢子证明可以有效地阻止艰难梭菌反复感染，这种情况发生在25 - 30%的初发腹泻或结肠炎的患者中。

单克隆抗体或许是治疗铜绿假单胞菌感染最有希望的一种辅助治疗方法。在用抗生素治疗医院获得性和呼吸机相关铜绿假单胞菌肺炎时，用重复剂量（repeated doses）的以铜绿假单胞菌O11血清型为靶点的单克隆抗体进行辅助，可以显著提高缓解率，并且没有明显的免疫原性。

人类单克隆抗体用于结合和中和金黄色葡萄球菌α毒素，从而辅助VAP治疗。在一个小鼠脓毒症模型中，经过治疗的动物死亡率显著下降。在一个小鼠肺炎模型中，无论对甲氧西林敏感还是耐药的金黄色葡萄球菌感染，该治疗方法都有保护作用（数据未发表）。目前正在进行人类VAP的临床研究。

一些非常创新的辅助方法也可能对ICU严重感染有益。porereforming毒素(PFTs)通过形成扰乱血浆的小孔，诱导宿主靶细胞裂解，并可引起与高死亡率相关的严重并发症。约有30%左右的细菌毒性蛋白是PFTs，这使得它们成为最大种类的毒力因子。因此，通过模拟膜结构域用脂质体捕获细菌PFTs似乎是一种很有前途的方法，尽管它仍处于临床预开发阶段。

结论

危重病人感染的治疗是一个不断变化的挑战，部分原因是MDR菌株的威胁始终存在。危重患者PK/PD参数的改变可能会使剂量问题复杂化，但适当的抗生素治疗对优化生存率至关重要。治疗性药物的监测可能在未来得到更广泛的应用。抗生素的选择和疗程需要根据每个患者的具体特点、疾病严重程度、可能感染的微生物和局部耐药情况进行个体化。 

尽管更负责任的抗生素处方可能有助于减少抗生素压力和抗生素耐药性的发展，但仍需要继续尝试和确定新的抗生素和辅助疗法。