二、处方前研究的重点内容此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就
直奔处方工艺研究而去”。2.1与制剂性能相关的原料药关键理化特性（1）理化性质
1）物理性质：显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。2）化学性质：稳定性等。-
--需要全面考虑、筛选出与制剂“有关的各项性质”，都会影响制剂的处方和工艺的设计、制备过程和质量，只是严重程度大小而已，不能“厚
此薄彼”，但不同项目研究的工作量和难易程度差异极大！规格低5mg，水溶性较高，粒子为长形圆柱状
，并不影响溶出度，而是流动相差，影响均匀度（2）与原研药的杂质谱对比及技术要求分别对低于鉴定限的、低于质控限的、
高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严格控制，低的可以不一致！！！！！！
---如出现高于质控限度以上（原料药通常为0.1%；口服制剂为0.2%；注射剂为0.1%，但安全性较高的抗生素注射剂如头孢类通
常为0.2%）的杂质，且原研药无此杂质，则不可接受！推荐采用各种方式除去该杂质；或者进行毒理及大临床试验，证明其安全性并确定控制限
度。但药审中心不推荐后者方法。---如有高于质控限度的杂质，研究确认原研药也出现同样的杂质，且该杂质量与原研药没有显著性
差异，则可以接受；但有显著性差异，则要进行相关的动物安全性研究或提供文献资料证明其安全性。众多研究人员存在的最大误区之一
：不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！例：杂质谱的对比（分开进样，合并进样）自制品原研药（
3）生物药剂学分类---主要是针对固体口服制剂。---查询得到药物是属于BCSⅠ～Ⅳ的具体分类，会对药物制剂的处方工艺研
究和溶出度方法建立、测定结果分析，特别是BE研究具有极高的指导意义。---BE豁免不要抱过大希望，只有FDA和欧盟明确规定可以
豁免的，才能以文献资料为证据提交豁免申请；其它需要按照指导原则进行依据的研究，而其并不比做BE简单，甚至更为复杂！2
.2原辅料相容性（1）是在对原料药的理化性质已充分了解和研究、并对辅料的特性有充分了解的基础上进行。（2）不是
所有制剂都能够进行相容性试验，如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型的特点、制剂中原料药的特性、处方组成等合理设计。举例
：阿托伐他汀钙片原料药稳定，与辅料配伍后不稳定，加入碳酸钙作为稳定剂。因此相容性试验需要做原料药以及原料药+碳酸钙混匀
物，分别与其它辅料混合进行对比研究。（3）试验条件：不局限于指导原则，结合工艺过程设计---如样品加入约5%水密封
、或放在RH75%的环境下，置于50-60℃加热，最多30天；如期间已出现显著性变化，则即可停止。---比例：应该根据
制剂的剂量来合理选择。1∶5,1∶10,1∶20或倒过来（4）需要设置参照系：空白对照/原料药对照、相
同样品室温条件对照、上市药对照（处理成同样状态）等（5）指标：外观性状（吸湿、结块、变色等）；有关物质、含量等。
该项研究属于处方前研究，尚未建立起完善的质量控制方法，仅凭有关物质结果难以代表实际情况，最好同时检测含量。如有关物质增加与含量下
降不相符，则提示有关物质方法存在问题。（6）常见问题：1）数据结果不稳定，忽高忽低的锯齿状。---样品混合不均
匀，和/或取样时未混匀。（请注意具体的试验设计！）2）得到数据但无法判断结果，或出现错误判断。---没有设计参照物同时进
行对比试验。3）结论错误。A：不是出现变化该辅料即不可以使用---看的是相对变化程度。B：固体制剂，如5天检测出现降解，
下结论不能采用湿法制粒工艺！---与湿法制粒的干燥时间不具有可比性。5天不稳定，不能说明1小时（流化干燥）或6小时（箱式干燥）内不
稳定。甲醛（HCHO）+杂E溴己新（1）不同来源辅料杂E量差异很大，原因为含甲醛量不同；（2）空气对杂
E影响。两原料+碳酸钙60℃+5%水，10天相互作用杂质案例3：复方制剂原料药的相互作用以及辅料对稳定性的影响三
、参比制剂分析的意义与方法1、原研药分析的重大意义---推荐采用反向工程。一般研究者的目的通常只是为了研究处方
工艺；高水平者目的是为了研究参比的质量控制！---对于固体制剂，研究溶出的目的是为了提高仿制药一致性评价通过BE的成功率，不是替
代BE。---仿制品如果能达到在任何条件下与参比溶出一致（不仅仅是4条），那通过BE的成功率就很高，但少数体内吸收差异很大的药物
除外。充分分析、研究清楚参比制剂的情况，可达事半功倍的效果！！！2、原研药分析的内容及方法1）内容---物理性质：
如规格、重量、形状等---处方组成：辅料种类、规格及资料来源，不同规格处方或比例是否一致等---工艺研究：是否微粉化，制粒是干
法、湿法、直接压片、包衣目的等2）方法---常规方法：重量、水分测定、HPLC等---仪器分析：X-光衍射、扫描电镜、热分析
等3、药审中心对自制品与原研制剂对比的最低要求1）有关物质：---只要求与多批次近期出厂的和近效期的原研药进行杂质谱对
比！-必须性---不要求必须在影响因素、破坏试验、加速试验和长期试验等研究中进行对比！-锦上添花的非必须性。2）只要求对影
响质量的关键项目进行对比，一般项目并不要求必须比对！如难溶性固体制剂的溶出度、晶型，混悬型乳剂中的药物晶型和粒度及分布、乳滴的粒径
及分布等。但研究过程中可能需要根据实际情况对更多的项目进行对比研究！例3：瑞格列奈片规格：1mg、2mg。属
于极其难溶药物，生物药剂学BCSⅡ类化合物原研品处方：磷酸氢钙、微晶纤维素、玉米淀粉、波拉克林钾、聚维酮、甘油(85%、)、硬
脂酸镁、葡甲胺、泊洛沙姆，黄色或红色氧化铁。工艺：原料药混悬在甘油中，加入含有葡甲胺的泊洛沙姆水溶液中，搅拌使药物与葡甲胺反应成
盐而溶解；喷雾干燥，粉末与其它辅料混合后制粒，干燥，压片。---国内仿制单位大多采用将原辅料直接混合湿法制粒的工艺，因原料药未与
葡甲胺成盐，溶出度远低于原研片，曲线对比不一致！---选择成盐工艺后，因生产企业固体制剂车间基本没有配备喷雾干燥机，也需要改变工
艺。大多将原料药溶于乙醇后，加到含有甘油、泊洛沙姆和葡甲胺的水溶液中使其成盐，作为粘合剂加入其它辅料中制粒。---处方中的波拉
克林钾国内无辅料批准文号，需要更换，通常以交联聚维酮替代。---按国内新处方工艺制备的样品，溶出度大幅提高，除水为介质外，其它
溶出介质均与原研片可以达到一致；但在水中原研片溶出与其它介质一致，但自制片不崩解，片面形成凝胶状粘液层，几乎不溶出！原因
：泊洛沙姆遇水形成凝胶，但粘度受金属离子特别是钾离子的影响很大，会使粘度急剧下降，故原研片以波拉克林钾为崩解剂！将自制片改为加入0
.9%氯化钠的溶液中则立即崩解，溶出度正常。---因瑞格列奈与葡甲胺成盐后以粘合剂方式加入，充分分散在辅料中，与原研片形成粉末加
入相比，暴露量增加，稳定性出现问题，需要调整稳定剂的用量。总结：关注点不能仅停留在溶出度测定，需要与处方工艺紧密关联，全面分
析评价！注意：原研品处方中含有葡甲胺的品种（不只是固体制剂），如替米沙坦片、酮洛酸氨丁三醇注射液等，均是极难溶解的药物，工艺上要
保证与葡甲胺成盐。核心：从实验室初期研究开始，一直到中试、大生产，至始至终都要站在今后大生产的角度出发，进行处方工艺
的研究。即牢牢与生产实际挂钩！关键点：除原料药性质研究和质量控制和原研药的反向分析解剖外，辅料的质量水平；从小试到大生产
研究过程中所用设备的质量水平、配套程度等。样本量：包括研究批数和批量。要在充分的研究基础上获得工艺、质量控制的全面信息，想
以手工制备、几批次小试试制就实现大生产化是“痴心妄想”！1、小试研究---在了解生产企业全面情况的基础上（如生产线设备
类型、大小，检测仪器的配备，人员水平等），深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程，掌握影响制剂处方工艺、质量属性”的方方面面因
素。---在对品种特性充分研究、了解的基础上，确定现有的生产线设备条件是否能够适应研发项目的生产要求。--
-最好在与大生产原理一致的小型设备上摸索出基本参数范围。注意点：（1）手工做工艺不是“处方工艺研究”，只能在最初期对基本
性质研究中少量采用，或尽量不采用；（2）小试研究的批量需要根据大生产的批量合理配套设置，不能过低。2、中试研究
---根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模（制剂规格、临床需求量、生产设备能力等）之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。至少最
大规模中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最大批量至少为工业化生产规模的十分之一以上。
---此时应结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺参数
。3、生产研究及验证---在正式生产线上对经中试研究确定的处方工艺进行试制，对各工艺步骤参数进行操作及检验确认
。---根据中试研究或生产研究结果，按照GMP的规范由生产部门制定出注册批样品制备的“第一个版本”的生产工艺操作规程，
以及由质量部门制定出起始物料、中间体、粗品、成品、反应过程监控等的质量标准和“第一个版本”的操作规程。即在注册批生产前应完成所有的
标准和SOP，而不是在生产之后申报前完成！体现新药注册的GMP化，是实现商业化大生产的保证！---
根据中试研究的结果和商业化大生产的批量规模，制定出注册批样品的生产批量，制备工艺过程和“验证方案”。---工艺验证是指按
照研究确定的工艺操作规程和参数、连续不变的制备3批以上样品！生产过程中的任何改变均不能算作工艺验证批次，只能属于工艺研究范畴，需要
重新验证。药品药学研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。在大生产条件下，工艺是否能
够稳定、持续生产出质量符合要求的药品。建立完整的生产过程质量控制体系—核心。主讲人：孙亚洲
2016.7.26主要内容处方前研究的重点内容1原研药分析的意义与方法2
处方工艺重现性3案例解析4药品注册法规的关键变化点解读5将对以满足招标需要为导向的“差异化品种”、以及不
讲科学性的所谓“高技术水平品种”的开发，产生致命打击！！可满足该要求的、具有可实现性的品种将是很少数，立项要慎之又慎！！！一
、药品注册法规的关键变化点解读核心改变：（1）以中试水平注册生产的原新药开发模式转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品
”进行注册！（2）以药学评价为终点的原新药开发模式转变为以临床效果为终点的科学模式！（1）国家政策的顶层设计和导向新
药板块仿制境内/外未上市原研药品的药品，且要求具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药
及其制剂。限定在仿原研药品！仿制药一致性评价板块仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用
的药品。参比制剂可为原研药品或国际公认的同种药物；且去除了规格一致的要求其中的深意彰显出国家局高瞻远瞩的顶层设计！！！
---2016年03月16日发布的“化学药品注册分类改革工作方案解读”中的解读：无法追溯或者原研药品已经撤市的，建议不再申请仿制；如坚持提出仿制药申请，原则上不能以仿制药的技术要求予以批准，应按照新药的要求开展相关研究。此类药物说明已是早年（至少约20年以前）上市，已有更新更好的药物替代，因此不支持在新药注册中批准已被市场和临床淘汰的“已处于低水平的药物”。如原研药未进口，国内已有多家上市的产品，如仿制要按照3类开发。---在另一战略板块国内已上市药物的仿制药一致性评价中去解决“老原研药”的需求问题！---而以前存在的大量已上市改规格品种，如按新分类的原研药定义，则无法进行一致性评价！因此国家局在政策中留有口子，但没有明确、清晰的政策出台。体现“新药注册”中的“新”字 |
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