全球药物

盐酸恩莎替尼是一种小分子间变性淋巴瘤激酶ALK抑制剂，对TRKA融合、TRKC、ROS1、EphA2和c-MET也具有潜在的抑制活性。ALK与染色体重排有关，其异常表达是部分非小细胞肺癌（NSCLC）的主要标志和有效靶点。该药最初由Xcovery研发，2014年授权给贝达药业，用于治疗NSCLC。目前已在中国提交上市申请，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并于2019年2月，被NMPA拟纳入优先审评程序。

研发里程碑
2018年12月26日，在中国的NDA获得NMPA受理，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并于2019年2月，被NMPA拟纳入优先审评程序。
2016年6月，在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（n=402）中比较恩莎替尼与克唑替尼的III期研究（NCT02767804、 X396-CLI-301、eXalt3、CTR20170919）在美国、欧洲、澳大利亚、香港、以色列、韩国和土耳其开始，以36个月的PFS指标为主要研究终点。2017年4月，该项研究在日本等开始，而2018年8月其仍在美国、欧洲、韩国、以色列、中国、澳大利亚等地进行。
2016年10月，由贝达药业、Xcovery、Cotalent在中国提交的临床申请（进口1类）获CDE承办，且于2017年5月获得批准开展全球多中心临床III期试验。
2015年11月，该化合物在中国由贝达药业申报中国化药1.1类临床研究，且于2016年8月获得临床试验批件。
2012年6月，对晚期实体瘤和NSCLC患者（n=100）的开放标签、剂量递增临床I期研究（NCT01625234、X396-CLI-101、eXalt2）在美国启动。

临床结果

2017年5月，治疗晚期实体瘤和NSCLC患者的临床II期研究eXalt2数据于ELCC会议上公布，以225 mg qd恩莎替尼进行治疗，结果显示10例患者（9例为目标病灶，1例仅为非靶病变）的颅内响应的中位数持续时间为5.8个月以上，最长持续时间为24个月。¹

2018年3月，恩莎替尼的一项I/II期临床数据公布，结果显示针对新确诊的ALK阳性肺癌患者，恩莎替尼有效率高达80%；针对克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。²

2018年6月，治疗中国ALK阳性NSCLC的I期临床结果：入组22例患者，8例患者出现3级以上不良反应，主要是皮疹（27.3%）。14例可评价有效性的患者中，9例PR，3例SD。³

2018年6月，eXalt3研究结果于ASCO会议公布。该研究在20个国家进行，参与试验中心98个。在这项全球多中心、开放标签、随机分配的研究中，未接受既往ALK TKI（ALK酪氨酸激酶抑制剂）和先前最多接受一种化疗方案治疗且ALK为阳性的NSCLC患者约为270名。患者随机接受恩莎替尼（225 mg，每日一次）或克唑替尼（250 mg，每日两次）直至疾病进展或无法忍受的毒性。研究显示恩莎替尼在PFS疗效指标上优于克唑替尼的概率为80%（两侧α水平为0.05）。⁴

参考资料

1. ELCC 2017 News: Ensartinib Demonstrates CNS Activity in ALK-positive NSCLC Patients, ELCC, 2017/05.

2. Horn L, Infante J R, Reckamp K L, et al. Ensartinib (X-396) in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study [J]. Clinical Cancer Research, 2018:clincanres.2398.2017.

3. Ensartinib (X-396), a second-generation ALK TKI, in Chinese ALK-positive non-small cell lung cancer: A phase I, dose-escalation study, ASCO, 2018/06.

4. eXalt3: Phase 3 randomized study comparing ensartinib to crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, ACSO, 2018/06.