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关注“铁死亡”,氢气可担当!

 纳诺巴伯氢友会 2021-05-14

最近铁死亡成为生物医学领域的热点,主要是发现这种程序性死亡方式具有非常重要的病理学意义,铁是生物催化的重要元素。生物氧化反应是生物能量获取的基本模式,而这种氧化反应需要在相对温和的生物体系完成,这需要大量酶的催化,氧化催化最重要的活性中心是各种金属离子,而铁和铜则是氧化反应催化最最重要的元素,能量代谢离不开金属离子,而作为生物稳态平衡的细胞死亡,当然也容易借助氧化损伤效应,特别是借助铁离子进行强烈氧化应激实现是理所当然的一个方式。例如大量存在的细胞活性氧和游离铁离子一旦相遇就可以发生芬顿反应产生羟基自由基,这种具有强大氧化作用的自由基可以迅速导致生物分子的氧化破坏,严重时可以导致细胞死亡。而具有程序化可控的铁死亡则是这种死亡方式的典型代表。最近《自然》杂志再次关注铁死亡,其中线粒体参与的铁死亡成为新的研究进展。

线粒体本来是一种细菌,这种细菌被另外一个古菌吞噬,两种菌共生共同进化为真核细胞的祖先,成为今天地球复杂的真核生命进化的源头。线粒体用脂质膜包围的细胞器进行氧依赖的能量生产是有代价的这种呼吸经常产生活性氧(ROS),它可以破坏细胞结构和损害其功能。可以说,氧气是真核细胞生存的基础,但氧气参与氧化过程的同时也会带来具有氧化作用的活性氧。ROS在脂质过氧化过程中与膜脂质发生反应,由此产生的异常脂质过氧化物最终引发一种铁依赖的调节细胞死亡形式,称为铁死亡。细胞使用多种保护和修复系统来对抗这些改性膜脂的毒性作用。Mao等人在《自然》杂志上发表文章称,他们发现了一种保护线粒体脂质免受氧化损伤的系统。

辅酶Q10(泛醌)是一种脂质,在线粒体膜和细胞膜上都有功能。泛醌的还原形式称为二氢泛醌,具有抗氧化性能,并能修复脂质过氧化物。

细胞需要不断补充辅酶Q10,以保持其膜脂的保护功能。FSP1能催化二氢泛醌产生,具有对抗铁死亡的作用,FSP1的活性仅限于细胞膜。这一发现提出了一个问题,即线粒体是否利用类似机制产生泛,从而修复线粒体膜脂的氧化损伤。

Mao和他的同事推测线粒体中也存在抑制脂质过氧化的系统。考虑到细胞代谢和铁死亡之间的密切关系,作者着重研究了癌细胞中脂质过氧化改变的代谢物分子。令人惊讶的是,他们观察到,在合成嘧啶碱基的途径中,过氧化作用与代谢物丰度的实质性变化有关。基于这一观察,作者调查了这种合成途径的一个组分参与预防铁死亡的可能性。

该途径的大部分成分存在于细胞质中,但线粒体中存在一种酶,即二氢乳清酸脱氢酶DHODHDHODH通过氧化反应催化分子二氢化邻苯二甲酸转化为邻苯二甲酸,从而使用泛醌生成二氢泛醌。这个作用非常类似于线粒体电子传递过程二氢泛醌的形成。

Mao等人进一步的实验显示,DHODH通过再生二氢泛醌来保护细胞不受脂质过氧化的影响,使泛醌介导的线粒体脂质氧化损伤修复得以实现(1)。向细胞补充嘧啶合成最终产物并不影响脂质过氧化,证明DHODH的抗铁死亡作用与它在嘧啶合成中的功能无关。

这些发现证实DHODH介导的泛醌生成调控是一种有效系统,可在线粒体中缓解脂质过氧化,其机制与FSP1系统相似。有趣的是,在一些细胞的线粒体中发现了GPX4蛋白的一个版本,它的表达水平在不同类型的癌症中有所不同。这种线粒体定位的GPX4对小鼠的生存不是必要的,表明它有其他作用。而DHODH广泛表达,由于其经典的核苷酸合成功能,在细胞增殖中发挥作用。因此,快速分裂的细胞,如癌细胞,可能利用这一活性途径来抑制脂质过氧化。

事实上,Mao等发现,如果将表达低水平GPX4的人类肿瘤细胞移植到用DHODH抑制剂治疗的小鼠体内,DHODH功能的丧失会导致细胞的铁死亡增加和肿瘤生长受损。这种效应并不依赖于DHODH的嘧啶合成作用。

细胞内广泛存在抗氧化系统,这些抗氧化系统能在充满各种氧化作用的细胞复杂时间空间系统中被精确定位定量地发挥控制氧化作用,是生物体系得以完成氧化能量代谢的同时,降低因为偶然的过度氧化带来的损伤后果,从而维持细胞和组织功能的完成。氢气作为一种选择性抗氧化作用物质,本身缺乏这种时间和空间控制能力,只能依赖其相对温和和结构稳定的优势,不对正常的氧化过程产生强烈干扰,且能对这些过程产生良性修饰,这大概是我们在高度评价氢气医学作用的同时,应该对氢气作用强度保持低调的内在逻辑。

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