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胶质母细胞瘤是最常见的脑部恶性肿瘤，它的预后极差，大部分患者都会复发，因此也被认为是一种“不治之症”。 CAR-T疗法对于理查德·格雷迪（Richard Grady）来说是一场堪称“奇迹”的冒险：经历3次治疗，所有的肿瘤显著缩小，在10次疗程后，脑内和脊柱内肿瘤都完全消失。这对于一个原本被宣判了只剩下2个月生命的脑癌患者来说，是一场奇迹，为更多癌症患者点燃了活下去的希望！  大脑中有5个肿瘤，被宣判只剩2个月寿命，晴天霹雳！ 50岁的Grady第一次发病是在工作的儿童医院里，突如起来的全身痉挛让他被送进重症监护室。不巧的是他被诊断出患有侵袭性脑瘤，也就是胶质母细胞瘤。 胶质母细胞瘤（GBM）是脑胶质瘤中恶性程度最高的，占所有胶质瘤的一半和所有原发性脑肿瘤的15%。即便手术切除很干净，到肿瘤复发时间的平均时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.6个月，5年生存率只有4.7%，尚不及肺癌5年生存率的1/3，预后极差。 而雪上加霜的是，Grady已经是复发性胶质母细胞瘤了。之前他尝试过手术、放疗和化疗等各种疗法，但癌细胞仍然复发并扩散到脊柱。 医生在他的脑部发现了5个复发的肿瘤，脊椎处有一处肿瘤，被告知生命只剩下2个月的他陷入绝望，后来毅然决然地参加希望之城正在筹备的CAR-T临床试验。  孤注一掷！CAR-T疗法竟然消除了大脑中的5个肿瘤 Grady是第一批参与希望之城临床试验的患者之一，并在实验室中去除了一些自己的血细胞（称为T细胞），并对其进行了基因改造，以将其转变为寻求和消灭癌症的“特种兵”。 CAR-T细胞疗法是从患者自身血液中提取T细胞，通过转基因技术让其表面表达能识别特异性肿瘤抗原的受体——嵌合抗原受体（CAR），然后在实验室培养扩增，达到一定数目后注入患者体内，这些T细胞就能识别并“杀死”癌细胞。但这次试验与之前白血病患者临床试验完全不同，是一种全新方法。研究人员通过一根管子首次将体外基因修饰并扩增的T细胞，滴灌进患者大脑内分泌脊髓液的特定区域。 首先，Grady通过外科手术去除脑中三个最大的肿瘤。然后他每周输液六次，通过一种特制滴灌将CAR-T细胞注入他大脑。虽然Grady的原生肿瘤在手术之后并没有复发，但是剩余的肿瘤却继续保持着生长并扩散至他的脊柱。 Grady的主治医生最终做出了一个大胆的决定，他们将第二根特制滴管插入了Grady的脑脊腔中，从这里将CAR-T细胞注入Grady的大脑。 3次治疗之后，Grady脑中的所有肿瘤都发生了急剧的收缩。在第10次治疗后（3周后），Richard Grady拿到了他的脑部扫描结果，他脑部的5个肿瘤全部消除了！这真是个奇迹，就连医生都很惊喜，他所有的肿瘤都在消退。   第二轮CAR-T疗法结束后，Richard Grady脊索内肿瘤出现剧烈萎缩 虽然之后他的肿瘤又发生转移，但免疫治疗仍然给予Grady长达8个月的健康生活。这也算是CAR-T疗法消灭实体瘤的首次大胆尝试！ 除此之外，医学研究者们从未停止过关于CAR-T细胞免疫疗法治疗脑瘤的临床前研究及临床试验！接下来，小编将对最新研究进行全面盘点！ CAR-T新应用治疗复发性脑瘤，疗效与安全兼收 靶点：EPHA2、HER2和IL13Rα2 髓母细胞瘤和室管膜瘤是最为常见的儿童恶性脑肿瘤，对脑瘤患者的影响极大，并且在复发时基本无法治愈。 就在2020年4月27日，来自德克萨斯儿童医院和贝勒医学院的研究人员发表在《Nature Medicine》杂志上的报告称，他们开发出一种新方法能够将合适靶点的CAR-T细胞直接输送到脑脊液肿瘤周围，用以治疗脑瘤。 此项研究共确定3个细胞表面靶标——EphA2、HER 2和IL13Rα2。这3种靶标都在髓母细胞瘤和室管膜瘤上表达，在正常发育的大脑中不表达。在对肿瘤大小、动物存活率进行200天的研究后发现，3种CAR-T细胞的鞘内递送能够有效治疗小鼠模型中原发性、转移性和复发性髓母细胞瘤和颅后窝A(PFA)室管膜瘤。而且研究也证实，将肿瘤特异性CAR-T细胞注入脑脊液比通过血液注入更有效。 在他们的一些实验中，研究人员将CAR-T细胞与一种被批准的癌症药物——氮胞苷（azacytidine）结合起来。结果表明，免疫治疗联合氮胞苷治疗明显比单独治疗更有效。 黄金搭档出击！CAR-Ts+BiTE双剑合璧“咬死”脑瘤 靶点：EGFRvIII 2019年下半年发表于《自然》子刊《Nature Biotechnology》上的一篇论文中，来自哈佛医学院麻省总医院的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合CAR-Ts和BiTEs两种抗癌新技术，对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗，在80%的小鼠中，脑内的肿瘤完全消失！ 这项研究负责人Marcela Maus教授曾经尝试过让CAR-T细胞去识别EGFRvIII，对胶质母细胞瘤发起攻击。  图为在显微镜下，CAR-T细胞正在破坏胶质母细胞瘤细胞 研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。他们在免疫缺陷型小鼠脑中植入了人脑胶质瘤细胞，然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内，同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞予以打击。经过3周时间，80%的小鼠表现出了“完全缓解”，体内已经看不到肿瘤！ 图示分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞，让小鼠脑内的肿瘤在3周之内显著缩小甚至完全消失 除了上述提到的比较突出的研究外，CAR-T治疗脑瘤的主要靶点还包括HER2等，由于是临床前研究，小编不一一赘述。目前国内正在积极开展关于实体瘤的CAR-T临床研究，不仅仅适用于脑瘤患者。若想参加可以咨询无癌家园申请参与CAR-T实体肿瘤的临床试验。 小编有话说 恶性脑瘤，尤其是胶质母细胞瘤虽然是最常见的恶性肿瘤，5年相对存活率仅有6.8%，但相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性、转移性脑瘤，而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此，我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果。 |
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来自： Martin2016 > 《疑难杂症》
