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开辟癌症治疗的新方向,《自然》研究揭示促进癌细胞死亡的重要靶点

 firefly01 2021-05-18

▎药明康德内容团队编辑  


顶尖学术期刊《自然》上,近日发表的一篇研究论文为新的抗癌疗法指出了方向。来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科研团队发现了专门保护细胞线粒体的一套抗氧化系统,可以对抗细胞的特殊死亡过程——铁死亡。基于对这一机制的理解,研究人员通过临床前研究表明,靶向该系统的抑制剂可以促进癌细胞死亡,抑制肿瘤生长,有望开发为强大的抗癌药物

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线粒体是细胞的产能中心,但在产能过程中生成的活性氧(ROS)会破坏线粒体膜,形成有毒的脂质过氧化物。当脂质过氧化物过度积累,细胞触发特定的死亡程序,这种死亡形式被称为铁死亡(ferroptosis)。

铁死亡是近年新确认的一种细胞死亡形式,引起了科学界的极大兴趣。癌细胞生长活跃,尤其需要抑制脂质过氧化物的堆积才能防御铁死亡;反过来,如何诱发铁死亡被看作一种关键的肿瘤抑制机制。

通过理解铁死亡以及细胞如何防御铁死亡,我们可以制定治疗策略来阻断那些防御机制并触发细胞死亡。”这项研究的共同通讯作者甘波谊教授指出。

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这项研究的共同通讯作者甘波谊教授(图片来源:参考资料[3])


先前的研究发现,谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是细胞防御铁死亡的一种关键机制。而在这项研究中,甘教授领衔的团队使用GPX4抑制剂处理癌细胞,寻找细胞能利用的其他保护和修复机制。

代谢组学分析的结果指向了二氢乳清酸脱氢酶(DHODH),这是位于线粒体内膜的一种酶,通常参与嘧啶生物合成途径。在GPX4低表达的肿瘤细胞中,假如DHODH活性丧失,会导致线粒体中脂质过氧化物的积累,激活细胞发生铁死亡。

相反在缺少DHODH的情况下,高表达GPX4的细胞仍能继续防御铁死亡。这些结果表明,DHODH和GPX4构成了线粒体中对抗氧化损伤的双重防御体系

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研究机制示意图:DHODH作为抗氧化剂,有助于修复线粒体膜脂质,保护细胞免于铁死亡(图片来源:参考资料[2])


基于上述发现,研究团队接下来测试了一种抗癌新疗法的潜力:靶向抑制癌细胞中的DHODH。甘教授指出:“我们发现了DHODH对于细胞防御铁死亡起着关键作用,我们可以用临床测试过的疗法对这一点加以利用。” 

研究人员将GPX4低表达的人肿瘤细胞移植到小鼠身上,采用了一种现有的DHODH抑制剂brequinar进行治疗。果不其然,DHODH的功能丧失成功诱发了细胞铁死亡,阻止了肿瘤的生长。

而在GPX4高表达的癌症模型中,单独使用brequinar虽不能直接诱导铁死亡,但能与另一种已获批上市的铁死亡诱导剂sulfasalazine联合用药产生协同作用,达到抑制肿瘤生长的效果。



总结起来,这项重要发现为开发铁死亡相关抗癌药物提供了重要的策略参考。“我们能够将对铁死亡防御机制的理解转化为一种新的治疗策略,临床前研究显示出了这一前景。”甘教授指出,“铁死亡在多种类型的癌细胞中活跃,因此我们认为这一发现可能具有广泛的意义,特别是对于GPX4表达低的癌细胞。”

值得一提的是,一些DHODH抑制剂已经在针对其他适应症的多项临床试验中进行测试,有望快速地进入抗癌药物开发的相关临床试验。

参考资料
[1] Chao Mao et al., (2021) DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature. Doi: /10.1038/s41586-021-03539-7
[2] A mitochondrial gatekeeper that helps cells escape death by ferroptosis. Nature. Doi: /10.1038/d41586-021-01203-8
[3] Mitochondrial enzyme found to block cell death pathway points to new cancer treatment strategy. Retrieved May 17, 2021 from /pub_releases/2021-05/uotm-mef051021.php

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