人体肠道色氨酸代谢

人体肠道

色氨酸代谢

作者简介

李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科技大学附属第一医院

色氨酸是22个标准氨基酸之一，人体不能合成的必需氨基酸，只有L-立体异构体色氨酸有构造或酶活蛋白质的作用，R-立体异构体则偶尔在自然产生的肽中发现。色氨酸的明显结构式特征是含有吲哚功能团，是重要的神经递质 ----- 血清素（即“5-羟色胺”）的前体。由于其为人体和肠道菌群合成大量代谢物的前体物质，临床用于治疗“糙皮病”（烟酸缺乏症）和调节精神节律、改善睡眠。色氨酸是富含蛋白质的食品的一个常规成分，在巧克力、燕麦、乾枣、牛奶、酸奶、奶酪、红肉、蛋类、鱼类、家禽、芝麻、葵花籽、南瓜籽、螺旋藻、香蕉和花生中特别丰富。色氨酸为重要的营养补充剂，由于其能够影响脑中5-HT的水平，也被认为可以影响情绪，适当服用有助于缓解抑郁症状。临床上患者缺乏色氨酸就会导致血浆中色氨酸已经下降，当减少到正常值的60％时会引起情绪变化。有家族或个人抑郁症史的人或正遭受慢性应激的人可能对通过饮食引起的色氨酸变化更为敏感。当色氨酸耗竭过程中引起负面情绪时，后续的色氨酸耗竭会导致更明显的消极情绪。适当补充色氨酸对人体是有益的。

肠道菌群是人类体内真实存在的内分泌器官，其产生的分子与人类机体的生理机能相互作用并在局部和远端部位引发反应。大量的代谢物驱动着人类机体与其体内菌群之间的稳态平衡。目前研究最多的三种代谢物分别是：细菌酵解膳食纤维而来的短链脂肪酸、经由肝脏产生并通过肠道菌群转化而影响全身的胆汁酸以及色氨酸代谢物三种。人类肠道菌群参与了肠道色氨酸代谢，并居重要地位。肠道菌群调节肠道色氨酸代谢限速酶或色氨酸代谢物，经肠道受体致使色氨酸发挥自身的生物学功效。在肠屏障、肠道免疫和内分泌功能、肠道动力等诸多方面，肠道色氨酸及其代谢物都与肠道菌群发生了紧密的交互作用。人体肠道中的色氨酸有三种代谢途径：其一，在肠道上皮细胞和免疫细胞中，约90%的色氨酸通过吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)代谢为犬尿氨酸，即犬尿氨酸通路(KP通路)；其二，在肠腔内，肠道菌群直接代谢约4--6%的色氨酸；第三，肠嗜铬细胞中约3%色氨酸通过色氨酸羟化酶1代谢为5-羟色胺，即5-羟色胺(5-HT)通路，产生了全身90%以上的5-HT。肠道色氨酸代谢物还影响着屏障、蠕动、消化吸收、分泌、免疫等多种肠道功能，外源性肠道补充色氨酸可提高乳杆菌属丰度，并通过提升其代谢物含量以维持肠粘膜稳态。色氨酸在肠道免疫耐受及肠道菌群维持之间的平衡中起到重要作用，肠道菌群通过调节色氨酸代谢影响宿主免疫系统，内源性及菌群色氨酸代谢产物影响肠道菌群组成。芳香烃受体介导了色氨酸代谢产物对肠道免疫的调节，内源性色氨酸代谢产物包括犬尿素、犬尿酸等，菌群色氨酸代谢产物包括吲哚、色胺等；芳香烃受体的活化可调节IL-6、IL-22等细胞因子，以及血管内皮生长因子A（VEGFA）、细胞色素P450 1A1、前列腺素G/H合成酶的表达。

几种菌群能够将色氨酸转化为吲哚和吲哚衍生物。肠道菌群通过各种代谢途径产生包括色胺、吲哚乳酸(ILA)和IPA等多种色氨酸代谢产物。不同菌种可能存在相同代谢能力，不同菌种之间也存在一定代谢能力差异。在成人人群中吲哚是最丰富的色氨酸代谢产物，其次是IAA和IPA。色氨酸具有多种代谢功能，可掺入细菌酶的多肽链中，并作为辅酶NAD前体。肠道菌群对色氨酸代谢产生影响，包括可以直接代谢色氨酸，代谢产物包括芳香烃受体的配体，在免疫稳态、肠道屏障功能中发挥作用；免疫细胞及上皮细胞通过吲哚胺2,3-加双氧酶1（IDO1）介导的犬尿氨酸途径，在炎症、免疫反应、神经功能中扮演重要角色；肠嗜铬细胞通过色氨酸羟化酶1（TpH1）介导的5羟色胺产生途径，肠道来源的5羟色胺具有刺激肠道运动、促进肠-脑轴信号等功能。肠道菌群影响肠道色氨酸代谢的三种途径。首先，不同的肠道菌产生不同的代谢色氨酸的催化酶，多种细菌协同、逐步将肠道内色氨酸分解为多种代谢产物，包括吲哚，色胺，吲哚乙醇，吲哚丙酸，吲哚乳酸，吲哚乙酸，粪臭素，吲哚醛和吲哚丙烯酸等。其次，肠道菌群代谢物丁酸影响肠道上皮细胞IDO1的活性。另外，肠道菌群的短链脂肪酸代谢产物，如乙酸盐，调控肠道色氨酸代谢为5-HT的过程。肠道菌群参与的色氨酸代谢并不局限于结肠，乳杆菌属可以在胃和回肠代谢色氨酸。肠道菌群的肠道色氨酸代谢产物通过肠上皮吸收入外周血，甚至影响外周血中色氨酸及其代谢物的浓度。

色氨酸代谢物的生物学功能

信号分子和抗菌剂。吲哚作为细胞间信号分子可通过对芽孢形成、质粒稳定性、耐药性、生物膜形成和毒性方面发挥重要作用从而影响微生物群落。吲哚对包括细菌、真菌和病毒在内的肠道群落发挥着调节作用，然而色氨酸代谢物是否也调节哺乳动物肠道的微生物群落仍有待探索；芳烃受体配体。色氨酸代谢物包括色胺、甲基吲哚、IAA、IA、IAld和ILA可作为芳烃受体（AHR）的配体。AHR是免疫系统中被细胞广泛表达的转录因子，研究表明AHR活化以配体特异性方式改变先天性和适应性免疫应答。吲哚诱导的AHR激活可能是菌群促进粘膜稳态的一种方式。色氨酸代谢物作为AHR配体为微生物代谢物如何影响肠道和体循环中的免疫系统提供新的见解，色氨酸代谢物通过AHR途径减轻并改善人类相关疾病；色氨酸代谢物和肠屏障功能。吲哚通过上调参与维持上皮细胞结构和功能的基因表达来增强肠上皮屏障功能。IPA通过充当异生素传感器、孕烷X受体（PXR）的配体尤其在吲哚存在的情况下调节小鼠肠屏障功能。IPA还可降低高脂肪饮食小鼠的肠道通透性。IA可通过促进杯状细胞分化和粘液分泌来促进肠上皮屏障功能并减轻小鼠的炎症反应；色氨酸代谢物和肠道激素分泌。吲哚作为信号分子可调节小鼠永生化和原代结肠内分泌L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），GLP-1在刺激胰腺β细胞分泌胰岛素、抑制食欲和减缓胃排空方面起着关键作用，因此，肠道中吲哚水平可能会影响食欲；色胺和胃肠运动。色胺是一种β-芳胺神经递质，影响肠道健康。在肠道中，色胺通过位于粘膜表面肠嗜铬细胞诱导神经递质5-羟色胺（5-HT）的释放，5-HT通过肠神经系统神经元来刺激胃肠动力。色胺可能作为影响肠道转运时间的信号分子，肠转运时间与人肠道微生物组成、多样性和代谢密切相关。目前尚不清楚细菌产生的色胺是否在其发病机制中发挥作用。循环系统中色氨酸代谢物。色氨酸代谢物通过肠上皮细胞吸收进入血液从而影响宿主生理机能，然后由尿液排出体外。IPA是羟基自由基清除剂，是不同组织中氧化损伤保护剂。色氨酸分解代谢物可影响肝脏炎症反应。除此之外，据报道色氨酸分解代谢物还可能在童年阶段、炎症性肠病（IBD）、神经性疾病等方面发挥至关重要的作用。

色氨酸代谢通路紊乱会引起诸多疾病，肠道疾病和其他疾病紧密相关，提示将异常的代谢通路恢复到平衡状态是一种有效的治疗策略。色氨酸可作为肿瘤标志物，能反映肿瘤发生、发展过程，同时也可以监测肿瘤对治疗的反应效果：结直肠癌是一种生长较慢、潜伏期较长的恶性肿瘤。结直肠癌患者色氨酸、5-羟基吲哚乙酸显著升高，证实色氨酸代谢通路变化与结直肠癌的发生密切相关。黑色素瘤与肾细胞癌 (RCC) 患者在使用PD1抑制剂后，色氨酸的代谢产物——犬尿氨酸显著上调揭示信号传导仍可能是相关肿瘤治疗靶标要点。膀胱癌色氨酸的异常代谢可产生氨基苯乙酮、邻氨基苯甲酸等代谢物，会影响细胞的RNA和DNA合成。而这些代谢产物经过肝脏作用排泄入膀胱，由β-葡萄糖醛酸甙酶作用后，具有致癌作用。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的一种病理类型，占肝癌的90%左右。国内一项大规模人群代谢组学研究结果发现，苯丙氨酸-色氨酸可作为标志物组合中的一项指标。苯丙氨酸-色氨酸（Phe-Trp）的血清相对浓度不同。

附：肿瘤营养与代谢治疗科

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