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“中风” 也称 “脑卒中”，是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，具有极高的病死率和致残率。目前已成为全球第二大致死原因（仅次于缺血性心脏病）和第三大致残原因。缺血性中风患者在中风期间，大脑动脉血流会被堵塞，富含氧气的血液也就无法进入细胞，从而导致细胞氧气耗竭并积累二氧化碳，引发酸中毒、亚硝化和氧化应激以及线粒体功能障碍，最终导致不可逆的神经元死亡。众所周知，绿色植物、藻类和蓝细菌能够利用太阳的光能进行光合作用，将水和二氧化碳转化为有机物并产生氧气，为维持植物生长提供了关键因素。如果有一种方法能够让中风患者的大脑进行 “光合作用”，保障细胞正常生长所需的氧气供应，情况又会怎样呢？近日，来自华中科技大学的研究团队发表了一项研究，他们研发了一种近红外光（NIR） 触发的纳米光合作用生物系统，该系统能够通过持续产生氧气并吸收二氧化碳，来保护神经元细胞免受缺氧导致的细胞死亡，从而治疗中风。 相关研究以 “Oxygen-Generating Cyanobacteria Powered by Upconversion Nanoparticles-Converted Near-Infrared Light for Ischemic Stroke Treatment” 为题，发表在 ACS《纳米快报》（Nano Letters）上。研究人员表示，该方法不仅在治疗中风方面表现出了生物安全性和有效性，而且还拓宽了光合作用疗法的生物医学应用。根据世界卫生组织的数据，中风每年会导致全球 500 万人死亡，而经历过中风幸存下来的患者，往往也会出现语言、吞咽或记忆方面的困难问题。不久前，世卫组织和劳工组织对长时间工作导致的生命和健康损失进行了首次全球分析，据估计，2016 年由于每周至少工作 55 小时，致使 39.8 万人死于中风。在 2000 至 2016 年期间，因长时间工作导致的中风死亡人数增加了 19%。该研究的结论认为，与每周工作 35 至 40 小时相比，每周工作 55 小时或以上的人患中风的风险估计增加 35%。另外，长时间工作的人数也在增加，目前占到全球总人口的 9%。这一趋势使更多人面临与工作相关的残疾和早亡风险。对于中风的致病原因，最常见的是大脑血管堵塞，导致中风患者神经受损。一般临床上采取静脉溶栓（IVT）和动脉内血栓切除术（IAT）两种治疗方法，但由于治疗时间窗口窄、颅内出血风险较高等原因，仅有极少部分患者能够得到及时有效的治疗。近年来，科学家们逐渐开始在解决心脑血管疾病中引入 “光合作用” 的概念，实践证明自养型蓝藻细菌 Syechococcus elongatus（S. elongatus）能够在光照下自发产生氧气，但这一疗法面临持续光提供和手术创伤等限制。如何为 S. elongatus 创造光照条件？在这项最新研究中，研究人员采用了发光纳米材料（UCNPs），这是一种在近红外光激发下能发出可见光的发光材料。具体而言，研究团队开发的纳米光合作用疗法（NPT），利用 core−shell Nd3+ 掺杂的上转换纳米颗粒（UCNP）将 808 nm 近红外光转换为可见光，从而驱动 S. elongatus 消耗二氧化碳并产生氧气，保护神经元免受缺血性损伤。 
尽管 S. elongatus 在 “光合作用” 方面表现出了很好的性能，但它在体内会不会产生排异性？会不会对动物的健康产生影响？针对这一问题，研究团队将 S. elongatus 与小鼠脑神经瘤细胞（N2a）共同培养，发现 S. elongatus 与哺乳动物细胞具有良好的细胞相容性。将 S. elongatus 静脉注射到小鼠体内后，与注射相同剂量的金黄色葡萄球菌的小鼠相比，接受 S. elongatus 注射的小鼠并未出现明显的体重下降，也没有引起炎症，细胞指标基本保持不变，也没有引起溶血和血小板聚集等不适。
图 | 伸长链球菌的生物相容性，产生氧气 / 消耗二氧化碳的活性以及神经保护作用
为测试 S. elongatus 产生的氧气能否被动物细胞所吸收，研究人员将 S. elongatus 与小鼠脑神经瘤细胞共同培养后发现，小鼠脑神经瘤细胞能够消耗 S. elongatus 产生的氧气，而且可以将乳酸的产生显著降低 32％，这就说明 “光合作用” 产生的氧气能够有效供应。中风患者的神经元会在体内遇到缺氧及局部缺血的情况，而实验表明 S. elongatus 能够保护神经元细胞免受缺氧导致的死亡。但是，在动物体内实施该疗法的一个主要障碍是小鼠颅骨在物理上阻止了近红外辐射，隔着头皮的照射还能否保证体内可以进行 “光合作用” 吗 ？
图 | 在颅骨阻碍近红外光照射的情况下，S. elongatus 和纳米颗粒的组合保护神经元细胞免受缺氧 - 葡萄糖剥夺（OGD）诱导的伤害的示意图研究表明，即使当近红外光被颅骨阻挡时，仍观察到氧气水平升高和二氧化碳水平降低。即使小鼠的颅骨阻碍了近红外光的照射，S. elongatus 与上转换纳米材料的结合所产生的保护功效仍保持在 51.9％ 的活力水平。为了研究该纳米光合作用生物系统能否促进大脑神经功能的恢复，研究人员对 43 只小鼠进行了轮番试验。研究发现，中风的小鼠在接受治疗后，运动协调性得到改善，进一步表明该系统对于中风动物的脑神经功能具有积极的恢复作用。
通过测试接受 NPT 治疗 8 周的小鼠血管密度发现，S. elongatus 可能通过影响小胶质细胞来增强血管生成，NPT 治疗方法在促进血管生成和保护其余血管网络免受中风相关损伤方面具有双重作用。那么，经纳米光合作用治疗的小鼠会不会产生不良反应呢？围绕这一问题，研究人员对实验小鼠进行了脑部 MRI 检测，未发现脑组织中存在梗塞现象，而且也没有发现小鼠的肝脏和肾脏受到损伤，进一步证实了这些微米级细菌的体内安全性。
图 | 接受纳米光合作用治疗的小鼠脑切片（右图）比对照组小鼠（左图）受损神经元更少
也就是说，当应用于中风的动物模型中，纳米光合作用疗法可以有效地提高组织氧合能力、减少梗塞体积，并改善行为结果，促进小鼠卒中后的脑血管生成。不可否认，如果未来可以将这种纳米光合作用疗法应用到临床上，那么人类在攻克中风、心梗等疾病上将迈出飞跃性的一步。但论文指出，鉴于人类患者的颅骨厚度和梗塞深度与小鼠的颅骨厚度和梗塞深度不同，因此 NPT 中的近红外光照射条件还需要根据人类患者的实际情况进行临床转化，重新优化。研究人员在论文结尾总结，此项研究是在近红外辐照下利用 S. elongatus 和 UCNPs 治疗中风的首次研究，这样一个近红外驱动的产氧生物系统可能是中风治疗的一个有价值临床选择。https://pubs./doi/abs/10.1021/acs.nanolett.1c00719https://www./science/article/pii/S0160412021002208https://www./zh/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-deathhttps://www./jrnls/acs/051921Nanophotosynthesis.pdf
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