CKD患者口服降糖药使用受限？这项研究支持更多临床选择

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合并慢性肾脏疾病（CKD）的2型糖尿病（T2DM）患者降糖治疗可优先选择从肾脏排泄较少的降糖药物，在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险。

二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）利格列汀可降低肾病范围蛋白尿（NRP）合并T2DM患者的蛋白尿负担且不影响心血管（CV）或肾脏风险；在降低糖化血红蛋白（HbA_1c）的同时，不增加低血糖等不良事件风险。

高达40%的T2DM患者会发展为CKD^[1]，合并CKD尤其是发展成NRP或终末期肾病（ESKD）的T2DM患者，常存在T2DM病程长、血糖控制差、二甲双胍使用受限、胰岛素剂量大等问题。随着患者肾功能降低，由于药物累积及不良反应的发生，合并CKD的T2DM患者降糖治疗的选择非常有限，大多数口服降糖药需要根据患者肾功能调整剂量，增加了临床治疗的难度。此外，针对降糖药在合并CKD的T2DM患者进行的临床研究有限，仍需更多证据支持CKD患者降糖治疗选择。

中国CDS指南及糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南推荐，肾功能不全的患者可优先选择从肾脏排泄较少的降糖药物；糖尿病肾病患者的理想降糖策略应是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险^[2,3]。DPP-4i利格列汀因其经肾排泄低于给药剂量的5%，使用不受肾功能降低的影响，在不同肾功能患者中使用均无需调整剂量；同时由于利格列汀降糖具有葡萄糖依赖性，临床使用不增加低血糖的风险。DPP-4i利格列汀在CKD患者使用的安全性和有效性如何？最新CARMELINA研究针对NRP患者的亚组分析数据为利格列汀在CKD患者的临床使用提供新证据。

利格列汀CV和肾脏安全性研究（CARMELINA）是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入6979名患有CVD和/或肾脏疾病高风险的成年T2DM受试者，研究观察的中位时间为2.2年，在标准治疗基础上，随机分为利格列汀5mg或安慰剂治疗。研究结果提示：利格列汀不增加发生CV及肾脏结局的风险，并有助于改善蛋白尿。^[4]

此前CARMELINA的亚组分析提示，在不同估计肾小球滤过率（eGFR）患者亚组中，利格列汀对主要CV及肾脏结局的影响与总体人群一致；在各eGFR亚组中，利格列汀均可延缓蛋白尿的进展，不影响eGFR的年变化率，在降低HbA_1c的同时不增加低血糖的风险。^[5]

此项新发布的亚组分析，根据基线NRP[尿白蛋白肌酐比（UACR）≥2200 mg/g]状态，评估利格列汀对伴或不伴NRP的T2DM患者CV和肾脏结局的影响^[6]。合并CKD的T2DM患者中相当数量的患者会进展为NRP ^[7]，NRP患者有极高的风险发展为ESKD^[8]。由于蛋白尿等级升高伴随并发症风险增加，包括肾功能加速下降、住院风险增加及因NRP死亡等，合并NRP患者的治疗面临极大的临床挑战。^[9] 目前针对合并NRP的T2DM患者进行的临床研究比较缺乏，是临床试验的数据盲区。CARMELINA研究中，基线时有646例（9.3%）患者伴有NRP（利格列汀组/安慰剂组：n=317/n=329，UACR中位数为3486 mg/g）^[6]，这项亚组分析代表了迄今为止研究该类患者最大的人群队列之一。

图1. 利格列汀与安慰剂对T2DM合并NRP患者心血管和肾脏结局的影响

T2DM：2型糖尿病；RCT，随机对照研究；CVD，心血管疾病；CV，心血管；3P-MACE，3点主要CV事件；NRP，肾病范围蛋白尿；UACR，尿白蛋白/肌酐比值；eGFR，估计肾小球滤过率

无论患者伴或不伴NRP，利格列汀均表现出对患者心血管及肾脏的安全性

合并NRP的T2DM患者发生结局事件的风险更高。在安慰剂组中，相比较于无NRP的患者，基线合并NRP的患者CV事件发生率高出2倍以上，肾脏事件发生率高出10-14倍。

总体而言，无论患者是否合并NRP，利格列汀组和安慰剂组在3P-MACE、CV死亡、全因死亡、全因住院或因心力衰竭住院结局风险无显著差异（交互作用P值均>0.05）。对于关键次要终点和其他肾脏复合终点，在总体人群中，两组间也未表现出显著差异，但两组间关键次要复合终点（肾性死亡、持续性ESKD、eGFR持续降低≥40%）风险在伴或不伴NRP患者中存在异质性[NRP 伴/不伴: 0.80（0.63–1.01）/1.25（1.02–1.54）；交互作用P=0.005]，其他肾脏终点风险无显著异质性（交互作用P值均>0.05）（图2）。总体而言，研究结果提示利格列汀对T2DM合并NRP患者具有良好的心血管及肾脏结局的安全性。

图2. 在总体人群和基线时伴/不伴NRP患者中，利格列汀与安慰剂对CV和肾脏结局的影响

‡伴有eGFR（MDRD）<60mL/min/1.73m²；CV，心血管；3P-MACE，3终点主要CV不良事件；NRP，肾病范围蛋白尿；eGFR，估计的肾小球滤过率；ESKD，终末期肾病；HR，风险比；CI，置信区间；MDRD，肾脏疾病饮食调整

此外，对于eGFR的影响。基线时伴有NRP患者的eGFR斜率年降幅是不伴NRP患者的3倍，但eGFR斜率的年降幅在治疗组之间无差异（图3A）。然而，在基线无NRP患者中，前12周，利格列汀组相比于安慰剂组观察到eGFR相对斜率的适度降低（-0.25±0.08/4周；P=0.002），但在第12周至治疗结束（LVOT）期间未见显著差异（0.04±0.17/年；P=0.81）。在这两个时间段中，基线伴有NRP的患者eGFR斜率在两组间均无显著差异（图3B）。

图3.（A）基线时有/无NRP患者LVOT较基线的eGFR斜率（MDRD）；（B）基线时有/无NRP患者第12周较基线、LVOT较第12周的eGFR斜率（MDRD）

'Δ’，斜率的组间差异±标准误差；NRP，肾病范围蛋白尿；eGFR，估计的肾小球滤过率；MDRD，肾脏疾病饮食调整；LVOT，治疗结束

利格列汀对伴或不伴NRP患者蛋白尿均有获益

无论患者是否合并NRP，利格列汀组实现恢复正常蛋白尿以及UACR自基线降低≥30%或50%的患者比例均更高（交互作用P＞0.05）。当进行UACR持续性降低分析时，在总体人群及伴或不伴NRP患者中，所有蛋白尿回归结局均有改善，例如，利格列汀组UACR较基线持续降低≥50%的HR为1.10（1.00–1.21），交互作用P=0.43。此外，利格列汀组基线时伴有NRP的患者恢复为无NRP的患者比例在数值上更高 [1.22（0.98-1.52），P=0.08]（图4）。

图4. 在总体人群和基线时有/无NRP患者中，利格列汀与安慰剂对蛋白尿的影响

NRP，肾病范围蛋白尿；UACR，尿白蛋白/肌酐比值；HR，风险比；CI，置信区间

无论患者基线时有/无NRP，利格列汀均能显著降低HbA_1c，且不增加低血糖的风险

在整个研究期间，利格列汀组HbA_1c降幅更多[-0.36（-0.42~-0.29）%]，在基线时伴或不伴NRP的患者间未表现出差异[-0.41（-0.63~-0.19）；0.35（-0.42~-0.29）]，且未增加低血糖的发生风险。总体而言，伴有NRP患者不良事件发生率更高，但无论患者伴或不伴NRP，利格列汀与安慰剂组间不良反应发生率相似。本研究未发现临床关注的胰腺炎、大疱性类天疱疮等不良事件。

表1 . CARMELINA试验中直至停药7天后，

总体人群和基线时伴/不伴NRP患者AE发生情况

^a严重=需要他人协助以积极地管理碳水化合物、胰高血糖素或其他恢复行动；ESKD，终末期肾病；AE，不良事件；PG，血浆葡萄糖

研究提示，在NRP合并T2DM患者中，利格列汀体现出CV及肾脏结局的安全性，并有助于改善蛋白尿的进展，在改善血糖的同时耐受性良好不增加低血糖风险。利格列汀是目前唯一一个主要通过非肾脏途径排泄的DPP-4i，治疗使用不需要根据患者肾功能调整剂量。研究结果支持DPP-4i利格列汀可作为合并CKD的T2DM降糖治疗的临床选择之一。

参考文献：

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[2]. 中华医学会肾脏病学分会专家组.中华肾脏病杂志[J].2021;37(3):255-304.

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[5]. Perkovic V, et al. Diabetes Care. 2020 Aug;43(8):1803-1812.

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[7]. Stoycheff N, et al.Am J Kidney Dis 2009; 54: 840–849.

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