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2 月 3 日，曾为抗癌电影《送你一朵小红花》演唱过主题曲的歌手赵英俊因病去世，据身边亲友透露，是因为患肝癌。 2020 年，中国有超过 41 万人新患肝癌，有超过 39 万人死于肝癌，死亡人数直逼新发病人数。同时，这也意味着，每 11 位新确诊癌症的人中有 1 位患肝癌，几乎每 8 个因癌症死亡的病人中就有 1 个死于肝癌。 相较于其他癌症，肝癌的发病率稍低，而死亡率则偏高。这说明肝癌的治疗效果和预后相对较差。对于肝癌患者而言，延长生存时间和提高生存质量是迫在眉睫的问题。 了解了肝癌的宏观现状，不妨再走进肝癌的微观世界瞧一瞧。 肝肿瘤相关免疫组化标志物 CK18/CK8 常被称为肝细胞型细胞角蛋白。在肝细胞、胆管及肝细胞肝癌 （HCC）、肝内胆管癌 （ICC）和转移性癌中几乎 100% 表达。 CK19/CK7 常被称为胆管型细胞角蛋白，表达于 ICC，而在 HCC 中不表达，可用于 HCC 和 ICC 的鉴别。其在转移性腺癌中也有表达。 HepPar-1 存在于正常人肝细胞和大多数的肝细胞癌中，绝大多数的肝细胞癌为阳性表达，与其它肿瘤包括消化道肿瘤细胞没有交叉反应。 甲胎蛋白（AFP） AFP 在正常肝组织及肝脏良性病变中不表达，在肝脏转移癌中几乎不表达。其表达率为 25%-50%，且阳性反应与肿瘤级别呈负相关。 精氨酸酶-1（Arg-1） Arg-1 是一个非常敏感的肝细胞标志物，在肝细胞癌中的阳性率大于 90%，在肝脏转移癌中的阳性率为 5% 左右。其敏感性高于 AFP 及 HepPar-1。 磷脂酰胺醇蛋白聚糖 3（Glypican 3，GPC 3） 正常表达于胚胎性肝、肾、肺组织及胎盘组织滋养叶细胞层中，在肝细胞癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、黑素瘤中可见其表达，在其他组织中不表达。其表达与分化有关，分化越差，阳性表达越高。 谷氨酰胺合成酶（GS） 在正常肝脏中，表达于小叶中心的肝细胞，但在中间带肝细胞或门静脉周围肝细胞中不表达。 在肝细胞癌发展过程中转录 GS 的 mRNA 的活性明显增高，在异型增生结节→早期肝细胞癌→晚期肝细胞癌的过程中，GS 表达水平逐步上升，并可增强癌细胞转移能力，同时也是肝细胞癌复发的独立预后指标。 人热休克蛋白 70（HSP70） 在肝细胞癌早期，HSP70 表达水平上调，表达含量与癌前病变、非癌组织有显著性差异，是诊断早期肝细胞癌较为敏感的指标之一。 CD34 正常肝血窦内皮细胞不表达 CD34，而 HCC 的异常「毛细血管化」使 CD34 呈弥漫阳性 （呈特殊的长条状或分支状，又称 HCC 型 CD34 染色），在良性肝病 （如腺瘤、慢性肝病或肝硬化等）中染色呈灶状分布。 多克隆 CEA（pCEA） pCEA 在肝的良、恶性肿瘤中都表现出特征性的小管染色阳性，也可以在胃、结肠、肺、胰或其他的腺癌中阳性，但阳性染色在细胞膜或细胞质而不在小管中。 单克隆 CEA（mCEA） mCEA 在 ICC、胃肠道管状腺癌及肝转移性腺癌中的阳性率为 60%-75%，而在 HCC 中只有＜11% 的阳性率，呈细胞质阳性。 S100P 在胆管上皮癌和胰导管癌中表达，但在正常胆管 （胰管）上皮及反应性增生胆管 （胰管）上皮中不表达，这有助于判断胆管（胰管）活检组织的良恶性。 MUC1 及 MUC5AC 二者均是黏蛋白家族的成员，MUC1 可表达于胎儿肝脏的肝内胆管，不表达于成人正常的肝内胆管；MUC5AC 无论在胎儿或成人正常的肝脏组织中都不表达。 当 MUC1 和 MUC5AC 表达时，需考虑胆管不典型增生及癌变。二者若高表达提示存在胆管癌转移可能。MUC1 在 ICC 中的表达率为 73.8%，HCC 中仅为 7.8%。 肝良性病变与异型增生结节的鉴别  注：GPC3 若在异型增生结节中呈阳性，特别是高度异型增生结节，提示该结节已处于肝细胞癌癌前病变晚期阶段，具有向肝细胞癌转变的高风险倾向。 肝脏上皮性肿瘤的诊断与鉴别 肝细胞肝癌（HCC） 主要表达 CK8 和 CK18，极少表达 CK7 和 CK19。HepPar-1 83.7% 阳性；Arg-1 阳性率超过 90%，其敏感性高于 AFP 及 HepPar-1；AFP、HSP70、GPC3、pCEA、GS 阳性。 肝内胆管癌（ICC） 表达 CK7、CK19、CK20、CEA、CDX2、CD15、CA19-9、MUC1、MOC31 和 S100P；Arg-1、AFP 和 HepPar-1 阴性。 混合型肝细胞和胆管癌 免疫组化呈双相表型：HCC 区 Arg-1、AFP 及 HepPar-1 阳性；而 ICC 区呈 CK7、CK19 阳性。注意与双相表型 HCC （同一区域同时表达肝细胞癌及胆管癌标志物）相鉴别。 肝母细胞瘤 呈多方向分化，表达多种上皮和间叶细胞谱，HepPar 阴性，AFP、G PC3、CK、Vimentin 等阳性。 神经内分泌癌 表达 CgA、Syn、CD56 等。 肝脏原发性肿瘤与转移性肿瘤的区别 虽然肝脏转移性肿瘤可源于身体的任何部位，但肺、乳腺、结直肠、胰腺和胃是肝脏转移性肿瘤较常见的原发性部位。 通常转移瘤与原发瘤具有共同的抗原表达。在实际工作中，可结合患者的具体情况，灵活选用与原发瘤相关的标志物加以综合分析，并做出诊断。  肝内胆管癌与转移性胰腺导管腺癌的鉴别 在肝脏活检标本中，肝内胆管癌 ( ICC) 和转移性胰腺导管腺癌 ( PDA)组织学上难以区分，但二者的鉴别具有重要的临床意义。 那么是否有简便易行的方法予以鉴别呢？ 曾有一项研究选用了包含 S100P、MUC5AC、Maspin、CK17、IMP3 和 pVHL 的一组抗体来区分二者，并获得了可喜的成果。 结果显示： IMP3 和 Maspin 在 ICC 和 PDA 中均高表达，缺乏诊断价值； 当出现 S100P−/pVHL+/MUC5AC−/CK17− 时，提示 ICC； 当出现 S100P+/pVHL−/MUC5AC+/CK17+或者S100P+/pVHL−/MUC5AC−/CK17+时，提示 PDA。 注: von Hippel–Lindau protein (pVHL) ：pVHL 是一种肿瘤抑制因子，其突变可引起多种器官或系统的肿瘤，如中枢神经系统、内分泌系统和肾脏等。 pVHL 是多蛋白泛素连接酶的亚基，可负调节由低氧诱导因子（HIF）控制的大量低氧诱导基因的表达。在生理氧气浓度下，pVHL 可通过泛素-蛋白酶体途径指导 HIF 的蛋白酶体快速泛素化和降解，从而防止这些低氧诱导基因的不适当表达。 |
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