【原】首款胆管癌靶向药Pemigatinib正式获批，实现了靶向治疗从无到有新突破！

2020年4月18日，美国FDA宣布加速批准FGFR2抑制剂Pemigatinib的上市，用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。这一靶向药开启了胆管癌靶向治疗的大门，实现了胆管癌靶向治疗史上从无到有的突破，为胆管癌患者带来了新的希望。

一、胆管癌治疗的瓶颈

肝内胆管癌（简称ICC），目前在原发性肝恶性肿瘤中的发病率仅次于肝细胞癌（HCC），约占10%—15%，其发病有明显的地域差异，发病率最高的为东南亚地区[1]。

肝内胆管癌和原发性肝癌类似，起病都比较隐匿，早期往往身体没有明显不适症状。约20%—25%的患者是在体检或治疗其他疾病时偶然发现[2]。目前，手术切除仍然唯一一种可能根治是肝内胆管癌的治疗方式，也是首选治疗方案。

但是，肝内胆管癌手术后复发率高，约为71%，最常见的复发部位是肝脏[3]。复发以后，仅有9%的患者可以继续手术。对于再次进行手术的患者，1，2，3年再次手术的的生存率为82.9%，53.0%，35.3%。1，2，3二次复发率为53.2%，80.2%，92.6%[3]。换言之，肝内胆管癌患者的治疗方式单一且预后极差，患者难以实现较长的生存期和较优的生存质量。

图片来源：摄图网

而对于不能进行手术的患者，目前仅可采用姑息治疗、化疗和放疗等非手术治疗的方式。但在胆管癌领域还未有靶向药或免疫药物能为患者提供更长生存期。

非手术治疗

①姑息治疗

对于因胆道梗阻而不能进行切除的病人，可以置入胆道支架，使胆管能够充分引流，缓解症状，提高患者的生存质量，进而获得手术切除的条件。

②放疗

研究表明，对于不能手术的胆管癌患者，尽管外照射放疗的效果十分有限，但是放射治疗对于控制出血和癌细胞转移灶有较好的疗效[4]。

③化疗

对于不能手术切除或者伴有转移的患者，一般推荐采用吉西他滨联合铂类抗肿瘤药物（如顺铂、奥沙利铂等等）和/或替吉奥的化疗方案，研究显示，加用埃罗替尼可以增强抗肿瘤效果。经过药物治疗后，可能使患者的肿瘤缩小，病灶减少[5]。

二、Pemigatinib的问世

近年来，随着靶向治疗的不断发展，多种能够阻断胆管癌发生的信号通路的药物已经获批临床试验，包括FGFR抑制剂，Raf激酶抑制剂，Her-2抑制剂以及血管内皮生成长因子抑制剂等等。

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2020年3月20日，Pemigatinib（一种FGFR抑制剂）用于治疗晚期胆管癌的Ⅱ期临床试验结果在国际顶尖期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）公布，本次试验共纳入146例经一线治疗以后疾病发生进展的晚期胆管癌患者。

研究发现，对于存在FGFR2融合或者重排的患者，客观缓解率（ORR）为35.5%，其中疾病控制率（DCR）为82%，中位持续缓解时间（DOR）为7.5个月，2.8%的患者达到了完全缓解（CR）。

并且，对于存在FGFR2融合或者重排的患者，Pemigatinib能显著改善患者的中位生存期（OS为21.1个月）和中位无进展生存期（PFS为6.9个月），且起效迅速，作用持久。

对于存在FGFR2融合或重排的不同临床特征亚组的患者，Pemigatinib也能缩小患者的瘤体，缓解临床症状，特别是在三线治疗及以上应用时，其客观缓解率（ORR）可达30%以上[6]。

研究还发现，患者常见的不良反应为高磷血症，约为55%，其他如脱发（46%）、腹泻（38%）等，整体来说，其不良反应安全可控。

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由于Pemigatinib的Ⅱ期临床试验的优秀数据，目前美国食品药品监督管理局已于4月18日加速批准其上市[7]。

三、双喜临门

既然Pemigatinib在胆管癌治疗中能取得优异的效果，同为FGFR抑制剂的药物Derazantinib效果如何？

为了研究Derazantinib在晚期实体瘤和肝内胆管癌患者中的安全性和有效性，目前有一项名为ARQ 087- S201的临床试验正在进行。患者分为两组——高剂量组合低剂量组（即无论分到哪个组，都能接受到这款新药的治疗），且实验分为两个阶段，第一阶段是为了是为了评估其安全性和耐受性，第二阶段是为了评估不同用药剂量的疗效。

目前国内多家医院正在为这项实验招募患者，您可以点击阅读原文或扫描下方二维码，了解更多详情。

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封面图片来源：摄图网

责任编辑：肝癌互助君

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参考文献（上下滑动可以查看更多）：

[1]Gupta A，Dixon E． Epidemiology and risk factors: intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Hepatobiliary Surg Nutr，2017，6 ( 2 ) : 101-104

[2]Banales JM, Cardinale V, Carpino G, et al. Expert consensus document: Cholangiocarcinoma: current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(5):261–280. doi:10.1038/nrgastro.2016.51

[3]Spolverato G，Kim Y，Alexandrescu S，et al． Management and outcomes of patients with recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma following previous curative-intent surgical resection［J］．Ann Surg Oncol，2016，23( 1) : 235-243．

[4]Si A，Li J，Xing X，et al． Effectiveness of repeat hepatic resection for patients with recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with long-term outcomes［J］．Surgery，2017，161( 4) : 897-908．

[5]胆管癌诊断与治疗——外科专家共识[J].中国实用外科杂志,2014(1):1-5.

[6]Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30doi:10.1016/S1470-2045(20)30109-1109-1. 

[7]https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts.