【原】精神分裂症阳性症状和阴性症状动物模型及行为学检测

精神分裂症是一种严重而复杂的精神疾病，人群发病率达到 0. 5% ～ 1% ，严重影响病人及其家人的生活。精神分裂症病人存在幻觉和妄想等阳性症状，社会退缩和情感淡漠等阴性症状，以及认知方面的缺陷。研究显示，精神分裂症是基因、神经发育和环境等风险因素共同作用的结果。由于精神分裂症的发病症状和病因错综复杂，很难在动物模型中对其进行全面的复制，因此在药物临床前研究中往往就某一方面的特点对精神分裂症的机制及候选药物进行考察。本文从精神分裂症的表型出发，对目前应用较为广泛的精神分裂症阳性症状、阴性症状和认知相关的啮齿类动物模型做一综述，并对相关的行为学检测方法做一简要介绍，希望能够为抗精神分裂症药物的筛选和临床前研究提供动物模型的参考。

1、精神分裂症阳性症状和阴性症状动物模型及行为学检测

精神分裂症的阳性症状通常表现为幻觉、妄 想、联想散漫、兴奋、夸大、猜疑被害、敌对性等亢进式行为。而阴性症状则包括思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等，这些症状常导致患者与社会脱离，严重时造成患者自杀。精神分裂症的动物模型在一定程度上模拟了这些症状，以下对阳性症状以及阴性症状的动物模型做一介绍。

1. 1 多巴胺受体激动剂所致的阳性症状动物模型

多巴胺在大脑内广泛存在，研究证明，黑质纹状体的多巴胺功能紊乱是导致精神分裂症阳性症状的主要因素。第一代抗精神病药物是通过拮抗 II型多巴胺受体( D2 受体) 来发挥抗精神分裂症的作用。安非他明或甲基苯丙胺诱导的快速运动行为模型是用于模拟精神分裂症阳性症状最成熟的模型之一。安非他明是间接性的多巴胺受体激动剂，可以通过阻断多巴胺再摄取来增加突触间隙多巴胺水平。临床有效的抗精神分裂症药物能够抑制安非他明诱导的快速运动行为，可以作为该模型的阳性对照药。但需要指出的是，如果一个药物仅仅是 5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 受体阻断剂，它也能抑制安非他明诱导的快速运动行为，但这样的药物并没有抗精神分裂症的作用。因此，该模型的缺点是进行抗精神分裂症药物活性筛选时可能会产生一些假阳性。

1. 2 条件躲避反射模型

条件躲避反射模型模拟了精神分裂症的阳性症状。一般情况下，动物可以建立声音信号和足底电击之间的条件反射，利用穿梭试验箱进行实验。例如: 使动物先听到声音信号，相隔一段时间后，给予其足底电刺激，建立起条件反射后，动物即会在穿梭试验箱中完成“躲避”的穿梭，即: 听到声音信号但没有足底电击时完成穿梭。但是，给予精神分裂症药物后，动物不能够再次完成该反应，而是在声音信号以及足底电击后才会完成“逃跑”反应。这种条件反射的消失现象可以作为精神分裂症药物的筛选指标。并且，实验证实，抗抑郁等其他精神活性物质，不具备此特性。因此，该动物模型可用于抗精神分裂症药物的筛选。

1. 3 NMDA 受体拮抗剂所致的精神分裂症动物模型

N-甲基-D-天 冬 氨 酸 ( N-methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受 体 拮 抗 剂，如 氯 胺 酮、苯 环 己 哌 啶( phencyclidine，PCP) 、地卓西平马来酸盐( MK-801) 等，能够使动物产生类似精神分裂症的症状，由此，科学家们提出了精神分裂症的谷氨酸能假说。Guo 等的研究指出，NMDA 受体所介导的信号通路异常可能是精神分裂症发病的因素之一。因此，可以通过给予 NMDA 受体拮抗剂诱导类似精神分裂症的运动效应，建立谷氨酸能通路干扰的动物模型。

实验表明，给予 NMDA 受体拮抗剂后，动物可以表现出类似精神分裂症的一些行为症状，包括多动、刻板动作增加、认知障碍和感觉运动门控的异常以及社会交往的退缩。Neilla 等的研究显示，单次注射 NMDA 受体拮抗剂 MK-801 能够引起两大主要精神运动行为: 阳性症状的快速移动、阴性症状的运动亢进和刻板行为。Pedersen 等的研究显示，PCP 同样能够通过拮抗 NMDA 受体制备精神分裂症阴性症状的动物模型。

NMDA 受体模型作为能够模拟精神分裂症阴性症状的动物模型被广泛使用，但是由于此模型仅仅作为谷氨酸能受体的阻断剂，不能解释基因、环境等因素对精神分裂症的共同作用，因此应用受到一定的限制。

1. 4 神经发育相关的模型

应用神经发育的手段对动物进行造模，一般能够模拟精神分裂症发病的过程，并能够对整个过程进行监测，比较有利于观察病程的发展。应用较早的是新生大鼠的腹侧海马损伤模型，此模型被认为与大脑神经元的树突改变有关，海马的损伤破坏了皮质相关的神经环路。在该模型中，大鼠在青春期前即出现社会交往的退缩以及糖水偏好的减弱。另一个较为成熟的神经发育模型是产前子宫注射聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸( poly I: C) 或细菌内毒素脂多糖，该模型最终可导致子代对 MK801 的敏感性加强，以及引发社会交往退缩和糖水偏好减弱的拟精神分裂症阴性症状，并伴有认知方面的障碍，提示孕期感染可能是后代精神发育的危险因素。

1. 5 基因相关模型

基因相关的精神分裂症模型不仅能够从表型上模仿精神分裂症的症状，也更容易让研究者从发病机制和遗传学方面探索精神分裂症的本质。目前，对于基因的研究很多，较为明确的基因模型有 NＲ-敲除的大鼠模型。NＲ-1 是与 NMDA 受体密切相关的基因，NＲ-1 敲除后，大鼠能够表现出较为全面的拟精神分裂症的症状，包括社会退缩和情感淡漠的阴性症状和相关认知障碍。精神分裂症断裂基因 DISC1 是在荷兰人的精神类疾病家族中发现的基因，对其机制的研究表明，DISC1 基因功能复杂，参与 200 多种蛋白相关的信号通路。DISC1基因敲除鼠表现出了很好的拟精神分裂症的症状，对该模型的研究开阔了研究者对于精神分裂症机制认识的思路。

1. 6 阳性症状和阴性症状行为学检测

阳性症状中的快速移动和刻板行为经常用旷场行为学进行测试。Grace 等的研究显示，在甲基苯丙胺急性大剂量( 10 mg /kg) 造模后，C57BL /6 小鼠在旷场中的移动距离显著增加。Steed 等应用甲基苯丙胺引起模型动物快速移动行为，并在此模型上检测 5-HT 受体拮抗剂在阻断精神分裂症阳性症状中的作用。

人类精神分裂症的阴性症状主要包括社会退缩、情感淡漠和焦虑情绪。在行为测量上，常用社交行为试验、三室社交行为试验来考察模型动物的社会退缩和情感淡漠; 用强迫游泳试验、悬尾试验和糖水偏好测试来检测模型动物的抑郁状态; 用高架十字迷宫、明/暗实验箱和旷场行为学来测试模型动物的焦虑状况。