​六种肿瘤疫苗及其优缺点

DNA疫苗

DNA疫苗，使用质粒DNA编码抗原序列。通过肌肉注射或者皮下注射质粒DNA，结合电穿孔转导注射部位细胞，转录翻译出抗原，进而被抗原递呈细胞（APC）摄取，通过MHCI类分子和MHCII类分子递呈给CD8+T细胞和CD4+T细胞，进而激活T细胞，使其增殖，分化，成为效应T细胞，最终产生抗肿瘤免疫。

DNA疫苗工作原理（文献1）

mRNA疫苗

治疗用mRNA的基本结构（文献2）

mRNA疫苗直接通过细胞质膜（如电穿孔）等方式进入细胞。mRNA不进入细胞核，也不整合基因组（这一点与DNA疫苗不同）。翻译发生在细胞质中，从合成mRNA翻译的蛋白质与内源性mRNA翻译的蛋白质没有区别。该蛋白经过翻译后修饰，并通过靶向序列或跨膜结构域进入到亚细胞隔间（分泌途径、细胞膜、细胞核、线粒体或过氧化物酶体）。最终，该蛋白被APC摄取并降解，在主要的组织相容性(MHC)复合物上递呈给T细胞，激活抗肿瘤免疫。

长肽疫苗

最初，基于肽的癌症疫苗通常是由精确的MHC-I结合的短肽组成的。虽然这些疫苗产生了强大的T细胞反应，但当它们使用矿物油佐剂、Montanide ISA-51 VG 和TLR9配体, CpG 7909时，T细胞的反应不佳。

短肽与所有表达MHC-I分子（所有有核细胞）的细胞上的MHC-I分子结合，而只有DCs表达适当的T细胞反应所需的共刺激分子。在小鼠模型，短肽抗原可以在没有适当的协同刺激情况下出现全身的抗原递呈，引起CD4+T细胞的聚集，但是因为没有共刺激分子，很多细胞进而发生死亡。相比之下，长肽疫苗接种只导致在疫苗引流的淋巴结中出现DCs聚焦和抗原递呈，并活化CD4+T细胞，进而辅助CD8+T细胞效应细胞活化，及记忆性T细胞的形成。故现在肿瘤疫苗多用长肽。

病毒载体疫苗和细菌载体疫苗

病毒载体和细菌载体（文献3）

病毒具有天然的免疫原性，其遗传物质可以被工程改造成含编码肿瘤抗原的序列。几种重组病毒（如腺病毒）可以作为载体感染免疫细胞，如抗原呈递细胞(APCs)，尤其是树突状细胞(DCs)。因此，在免疫系统中大量呈递肿瘤抗原，进而DCs等APC激活T细胞，产生抗肿瘤免疫。而且如果用溶瘤病毒作为载体，病毒本身也可以裂解肿瘤，释放肿瘤抗原，进一步增加疫苗效果，并且可以产生长期的免疫记忆。

早在100年前 Busch和Fehleisen等首先报道了癌症和细菌之间的联系，其中化脓性链球菌感染导致肿瘤消退。之后William Bradley Coley，也被称之为免疫治疗之父。他发现了47例急性细菌感染后肿瘤消退的案例。1891年他开始尝试使用活的或者灭活的酿脓链球菌混合物，刺激癌症病人免疫系统，治疗骨肿瘤，这应该是第一个肿瘤免疫治疗案例，迄今已有130年。

使用细菌作为载体，传递治疗上重要的转基因，有很多优势。比如芽胞杆菌在普遍的厌氧/低氧条件下具有高度活性和活性（肿瘤微环境多为低氧环境）。一些辅助营养菌株，例如，沙门氏菌被吸引至肿瘤微环境，吸收代谢营养物质。由于这些优点，而且由于它们在肿瘤细胞中的高代谢活性状态，它们被认为是提供抗癌肿瘤药物/基因疫苗的潜在候选者，因为它们可以在偏远地区进入肿瘤，并且对化疗药物不敏感。

DC疫苗

树突状细胞（dendritic cell，DC）作为专业的APC，提供给T细胞活化的第一，第二，第三信号。携带肿瘤抗原的DC疫苗，是肿瘤疫苗的重要分支。

荷载肿瘤抗原的DCs细胞可以直接激活T细胞，引起细胞活化，产生抗肿瘤免疫。为了提高DC疫苗疗效，近几年开始使用一些新的策略，比如用天然的DCs细胞（甚至分选特定的DC细胞亚群）替代传统单核细胞诱导DC细胞；肿瘤相关抗原肽用更特异性的肿瘤新生抗原肽替换；再联合诱导免疫原性细胞死亡的疗法。

DC疫苗的发展（文献4）

小编总结

肿瘤疫苗近年引起了广泛关注，除了备受关注的mRNA疫苗，还有经典的DC细胞疫苗，以及DNA疫苗、长肽疫苗、病毒载体疫苗、细菌载体疫苗等多种形式，他们各有优缺点。即给开发提供了选择的灵活性，同时也对选择合适的疫苗形式提出了挑战。

参考出处

1.Ebony N Gary , David B Weiner，DNA vaccines: prime time is now，Curr Opin Immunol . 2020 Aug;65:21-27.

2.Jan D. Beck et al,mRNA therapeutics in cancer immunotherapy, Molecular Cancer (2021) 20:69

3.B. Shanmugaraj, L.B. Priya, B. Mahalakshmi, et al., Bacterial and viral vectors as vaccine delivery vehicles for breast Cancer therapy, Life Sciences (2020), https:///10.1016/j.lfs.2020.11755

4.Garg, A. D., Coulie, P. G., Van den Eynde, B. J. & Agostinis, P. Integrating next- generation dendritic cell vaccines into the current cancer immunotherapy landscape. Trends Immunol. 38, 577–593 (2017).

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