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小胶质细胞介导的致密性斑块形成可能是机体的一种保护机制阿尔茨海默病（AD），也称为老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床特征包括认知障碍（记忆障碍多为首发症状）、日常生活能力下降和精神行为异常等。它是继肿瘤、心、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。β淀粉样蛋白在细胞之间积聚成斑块被认为是AD的一种典型的病理特征。此外，Aβ斑块可分为弥散性斑块和致密性斑块。弥散性斑块是松散组织的无定形云，超微结构显示致密性斑块由致密核心和外周较小的Aβ纤维（形似光晕）组成。目前AD的确切发病机制尚不明确，其中影响较广的是β类淀粉样蛋白级联假说。该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大反应。Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的，主要有Aβ1～40、Aβ1～42和Aβ1～43三种类型，Aβ42/43为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下只有少量Aβ42/43。在AD患者中，增多的Aβ42/43会引起以下病理改变：a. 在脑内沉积形成老年斑的核心，可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；
b. 可以损害线粒体引起能量代谢障碍、氧自由基生成过多，导致氧化应激损害； c. 可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡； d. 还可以通过激活蛋白激酶，促进tau蛋白异常磷酸化； e. Aβ还能损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。
这些病理改变又再促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致临床认知功能障碍。首次证明：具有TAM受体的小胶质细胞可介导致密性斑块的形成最近，来自Salk研究所的一支科研团队在《自然》子刊Nature Immunology上发表论文[1]，对淀粉样蛋白斑块的“毒性”提出了新的观点。他们发现，通过TAM受体介导，小胶质细胞吞噬弥散Aβ形成致密性斑块，并将其转化为致密的聚集物后排出，形成致密性斑块（图2）。致密性斑块的形成，能限制有毒的斑块前体——Aβ寡聚体在整个大脑中的传播。借助这种方式，小胶质细胞可以清除细胞之间的碎片，作为应对神经炎症和神经退化的一种良性代偿。图2：TAM（Mer）信号传导可促进致密Aβ斑块积聚，并产生功能性后果另外，这一研究也反驳了传统观点认为小胶质细胞可以吞噬Aβ、清除斑块的观点。相反地，小胶质细胞其实促进了致密性斑块的形成，是机体的一种保护机制。一方面，该研究可能部分解释了针对Aβ斑块的AD治疗药物（能分解致密斑块，而几乎没有改变Aβ多肽生成作用）在3期临床试验失败的原因，如Aducanumab和Crenezumab等。据文献报道，该类药物的失败率高达99.6%，但是，这并不能说明β淀粉样蛋白是无害的。文章的作者Lemke教授在采访中也说道：“有人因为消除斑块的临床试验的相对失败，提出了反驳β淀粉样蛋白对大脑有害的观点。但我们主张，β淀粉样蛋白仍是有害的，但需要区分致密性斑块是否有害。”另一方面，该研究也可能部分解释了临床上病理Aβ沉积与其临床症状严重程度并非完全一致的现象。Aβ斑块可以出现在认知功能正常的个体中，近40%的非痴呆老人可达到AD的神经病理学标准。也就是说，将来在检测斑块的同时，应该更详细的区分为弥散性还是致密性斑块。总之，弥散性斑块的有害程度可能大于致密性斑块，当机体趋向于将弥散斑块转化为致密性斑块时，对机体的损害相对减少。基于这一发现，研究团队为阿尔茨海默病的治疗提出了一个新的方向，例如提高小胶质细胞上TAM受体的表达，从而加速小胶质细胞将弥散Aβ转化为致密性斑块的过程。此外，这更提示我们应该从源头上抑制Aβ的生成，将药物研发的重点放在疾病早期时抑制Aβ形成，而不是斑块形成后的清除。参考文献：
[1]Youtong Huang, Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O’Connor, Nasun Hah, Ling Huang, Axel Nimmerjahn, Greg Lemke. Microglia use TAM receptors to detect and engulf amyloid β plaques. Nature Immunology, 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5
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