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蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI）是指两个或两个以上的蛋白质分子通过非共价键形成 蛋白质复合体（protein complex）的过程。 在生物体中，这种PPI在病毒的自组装，细胞的增殖、生长、分化及死亡等过程中扮演着重要角色。 根据这一特性，PPI被广泛应用为人类疾病中许多潜在的治疗靶标。而通常PPI的界面太大，从而使小分子药物很难对其进行靶向定位，达到高效特异性地阻断这种相互作用，展现良好的治疗效果。蛋白类药物因为很难顺利通过细胞膜所以也达不到直接靶向细胞内相互作用的效果，因此，研究者们开始寻求一种能够克服这两种药物缺点的既能够进入细胞膜又能特异性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的药物分子。 研究表明，具有α 螺旋结构和富含正电荷的多肽可以穿过细胞膜。因此，越来越多的研究开始关注含有α 螺旋结构的多肽的合成与应用。然而，多肽一旦从母体上分离就不能保持原有的二级结构，由于构象的不稳定，多肽与作用蛋白的结合能力非常弱，而普通的线性多肽不能透过细胞膜，且易被蛋白酶水解。 基于此，人们不断尝试发展稳定α 螺旋结构的方法。因此，人们开发了利用二硫键与分子内酰胺键作为支架的α-螺旋结构，但是，这些支架在生理环境下均不能稳定存在。2000 年，Verdine 等发展了一种用碳碳键作为支架来稳定多肽α 螺旋结构的方法。由该方法得到的多肽称为订书肽( stapled peptides) 。 订书肽有着更高的α 螺旋程度，与靶标的结合能力增加5 ～ 5 000 倍。其全碳支架稳定α-螺旋结构，增强了多肽分子与蛋白质的相互作用，并且订书肽能够穿过细胞膜，不容易被水解，相比于之前的小分子药物和蛋白类药物，具有更高的药理活性，并且订书肽在生物体内的半衰期较长。 订书肽的合成与普通多肽合成的区别在于在固相合成肽链过程中引入两个含有α-甲基，α-烯基的非天然氨基酸，然后两个非天然氨基酸之间发生烯烃复分解反应环化构成稳定α-螺旋结构构象的全碳支架，进而合成订书肽。 |
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