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在肺癌治疗的过程中，耐药、转移、复发等等“恶魔”都是大家避之不及的，为此我们到处寻医问药，迫切希望得到一张活下去的通行证。 但严格来讲，只要抗癌药使用足够久，就难以避免耐药的发生。 既然无法避免耐药，那有没有办法能延缓耐药的发生呢？ 今天我们就来聊一聊缓解耐药都有哪些方法。 肿瘤耐药，是指在接受一段时间初始治疗后发现的肿瘤进展。而肿瘤细胞的耐药机制可以大致分为原发性耐药和获得性耐药。 当患者用上肿瘤药物，第一次评估时就显示出现了肿瘤进展，即药物一开始就无效，则说明是原发性耐药；而当患者在接受一段时间的药物治疗，且有效果，随后才发现了肿瘤进展，这种情况则属于获得性耐药。 至于肿瘤耐药究竟是如何发生的？一直以来都是研究的热门问题之一。 从已有的研究结论来看，是因为肿瘤细胞的自发突变率较高。当抗癌药物抑制了肿瘤细胞生长的“通路”，那肿瘤细胞会通过产生突变去寻找“新的通路”，合成自身生长所需要的物质，久而久之就可使抗癌药物失去作用。[1] 因此，我们也能理解，当患者对一种抗癌药物产生耐药的同时，对与其结构和功能类似的药物也会产生交叉耐药性，比如顺铂与卡铂。毕竟所抑制的“通路”相似嘛！ 当然有一种情况稍微特殊点，有些产生了耐药性的肿瘤细胞，对其他结构上无关、作用机制不同的药物也会产生耐药，激发出广谱耐药的多药耐药性现象。这往往是导致肺癌化疗效果不佳或化疗失败的主要原因。[2] 尽管研究人员们一步步地了解肿瘤耐药的机制，但在目前的许多诊疗指南里，仍然鲜有延缓耐药的推荐或建议。 那么在诊疗指南之外，有哪些办法可以延缓耐药的呢？大家常听到的各路疗法，究竟有没有临床试验的依据呢？让我们接着往下看。 或许有些觅友对几年前的“靶向轮换”有所耳闻，在当时那个靶向药匮乏的时候，一旦一代靶向药出现耐药，没有二代药、三代药以供选择。为了延缓耐药的出现，有的患者凭借自己的用药经验，尝试将不同的靶向药轮换着服用。 这种方法引起了医学界的注意，2020年世界肺癌大会(WCLC 2020)公布了两项关于“靶向轮换”的研究。一项试验来自日本，采用阿法替尼和奥希替尼一线轮换[3]；另一项研究来自澳洲，采用奥希替尼和吉非替尼二线轮换[4]。 两项研究的结果均显示，轮换用药与一/二线单独用药相比，数据差异不大，安全性方面也都符合预期，没有出现严重不良反应。 或许，在以往“靶向轮换”的成功案例中存在幸存者偏差的可能；也或许，两项试验之所以没有带来预期效果，是因为缺少了其他“靶向轮换”中提及的抗血管生成类药物。不过值得期待的地方在于，两项试验均没有表现出“靶向轮换”会加快耐药的迹象。 综上，即便目前没有证据证明“靶向轮换”在延缓耐药方面的有效性，但也并未否定“靶向轮换”的探索。 其实对于序贯化疗，并没有一个公认的、明确的定义，但它参考的依据是序贯治疗。即便如此，目前序贯化疗也已被写入了指南当中，NCCN指南将其作为辅助治疗的一种。 至于能不能延缓肿瘤耐药，指南上没有说，但研究数据能告诉我们真相。 2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项有关靶向贯序化疗的研究。研究纳入45名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者先接受吉非替尼的一线治疗，在耐药后接受化疗，当化疗也出现进展后，便再次使用吉非替尼进行治疗。 结果显示，再次使用吉非替尼后，疾病控制率达69.8%，中位PFS为4.4个月，ORR为8.0个月。这也就说明，化疗具有一定的复敏作用。 同样地，2019年宋勇/吴一龙教授团队也发起了一项吉非替尼再挑战的试验，研究结果也证实了化疗后可以复敏靶向药的使用。 因此，序贯化疗作为一种辅助治疗，能在一定程度上使耐药后的肿瘤细胞重新恢复对治疗药物的敏感性，也可以算是变相地延缓了肿瘤的耐药。 中医在抗肿瘤方面的功效，科普君一直是持着不吹不黑的态度。在肿瘤治疗过程中联合中药辅助，究竟能否延缓耐药，还是需要拿临床数据说话。 近年来有许多研究表明，中药在增强抗肿瘤药物敏感性和克服肿瘤耐药方面具有独特的优势[5,6]。 例如有研究显示，安徽省立医院中医肿瘤科的益气通络解毒方在联合靶向治疗后，治疗组的PFS为29.5个月，而单纯靶向治疗治疗组的PFS为12.4个月，具有显著差异。[7] 又如另一项研究发现，人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗的实验组患者中位PFS为16个月，优于奥希替尼单药治疗的13个月。[8] 相关的临床研究还包括：参芪扶正注射液在一定程度上能逆转肺癌细胞对耐顺铂的耐药[9]，同时对吉非替尼具有协同增敏作用[10]；蟾毒灵在肺癌细胞对吉非替尼/奥希替尼的耐药方面也具有一定的逆转作用[11,12]；而姜黄素在逆转肺癌细胞对厄洛替尼的耐药方面也有一定的帮助[13]…… 上述试验和研究，从中药方到复方中药制剂，均表明了中医在延缓肿瘤耐药方面能起到一定的帮助，但有三点还是值得留意的：
“A+策略”（在原有的治疗方案上，联合抗血管生成药物）想必大家也不陌生了。近些年来，越来越多的临床研究表明抗血管生成联合化疗、靶向治疗、免疫治疗能显著降低肺癌患者疾病进展风险。[14] （1）以化疗为例，中国开展的BEYOND研究表明，贝伐珠单抗联合化疗相比单纯化疗能显著改善肺癌患者无疾病进展生存期（PFS）。而且据真实世界研究的数据发现，亚裔/中国患者在贝伐珠单抗联合化疗过程中获益更为显著。 （2）抗血管生成药联合靶向药（简称“A+T”）也获得许多好评。研究显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长患者PFS，厄洛替尼单药的耐药时间约为13个月，联合贝伐珠单抗后患者可多用药3-4个月；除了厄洛替尼，贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性Ⅰ期研究结果也显示，76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解，毒副作用较少。 目前来看，A+策略在延缓肿瘤耐药方面取得的功绩不小，而且“A+T”方案也被《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》纳入推荐范围，作为一线治疗的新选择。 之前科普君也有报道过几次二甲双胍，而对于二甲双胍能否应用于临床抗肿瘤治疗，学者们也是众说纷纭。 2018年ASCO会议上报道了一项关于二甲双胍联合靶向药在肺癌的临床试验结果。这项对照试验将116名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者分成两组，一组采用二甲双胍+EGFR-TKI治疗，另一组采用EGFR-TKI单药治疗。 结果显示，二甲双胍联合靶向药组的中位PFS相比于单药治疗组显著延长（13.1个月对9.9个月），中位总生存期为31.7个月：17.5个月，客观缓解率71%：54.3%，这证明了二甲双胍和一/二代靶向药联用更能延缓肿瘤耐药。 但后来也有学者质疑，过往的研究样本量较小，统计学意义不大，也有越来越多研究否定了二甲双胍在非糖尿病癌症患者中的治疗获益。（详情可参考往期阅读：二甲双胍“跨界”抗肿瘤？“网红神药”到底有多全能，一文全部读懂） 因此，虽然二甲双胍作为“抗癌新星”，吸引了许多觅友的关注，但能否将二甲双胍直接作为临床抗肿瘤辅助治疗，甚至以此来延缓耐药，还需要更多的临床数据来佐证。 觅健APP肺癌社区有许多觅友分享了他们延缓耐药的方法，大家提到的一个共同点便是：活得开心一点。 可对于许多肿瘤治疗中的觅友们来说，压力无处不在，活得开心一点真的能延缓耐药，实现更长生存吗？我们同样来看看相关的研究。 一篇发表在国际权威杂志《科学转化医学》（Science Translational Medicine）的研究表明：因长期压力而产生的应激激素可能会直接作用于肿瘤细胞，从而促进肿瘤对药物产生耐药性。[15] 可以说，压力对于肿瘤治疗是十分不利的。至于减压与延缓肿瘤耐药是否有直接的关系，目前没有明确的证据。 但起码我们知道，压力会导致肺癌耐药性的发生，从而加速癌细胞生长，而减压，至少也能消除这种加速耐药的情况发生。  科普君相信，延缓肿瘤耐药的方法一定会越来越多，且良莠不齐，觅友们一定要谨慎辨别指南、临床试验之外的疗法，因为许多“民间秘方”目前很少被严格的科学临床试验证明有效。 无论疗效对个别人多么地有效，也别忘了，凡是没有科学数据佐证的疗法，都可能只是“幸存者偏差”。 最后，在延缓肿瘤耐药方面，也建议大家积极接受规范化的治疗，毕竟主流治疗才是我们真正可以依赖的！ 以上，大家对哪一种疗法更感兴趣呢？如果你有更多想要了解的治疗方法，可以在评论区告诉科普君~我们会一直陪伴大家！ 参考来源：[1].肺癌患者靶向治疗出现耐药怎么办?[J].抗癌之窗,2015(04):28-29. [2].肺癌耐药机制新发现！多种方法有望逆转耐药难题.肺癌康复圈 [3].FP14.16 - Phase 2 Trial of the Alternating Therapy with Osimertinib and Afatinib for Treatment-Naive Patients with EGFR-Mutated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer (WJOG10818L/Alt Trial). WCLC 2020 [4].P76.64 - Alternating Osimertinib and Gefitinib as Second-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC Harbouring a T790M Resistance Mutation (OSCILLATE).WCLC 2020 [5] Ma X, Hu M, Wang H, et al. Discovery of Traditional Chinese Medicine monomers and their synthetic intermediates, analogs or derivatives for battling P-gp-mediated multi-drug resistance. Eur J Med Chem, 2018, 159: 381–392 [6] Zhang X, Hou G, Liu A, et al. Matrine inhibits the development and progression of ovarian cancer by repressing cancer associated phosphorylation signaling pathways. Cell Death Dis, 2019, 10: 770 [7]张慧敏．益气通络解毒方联合EGFR-TKI靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究[D]．合肥：安徽中医药大学，2014． [8]江冠铭。谭钦全，刘淳，等．人参皂苷R93联合奥希替尼治疗一代EGFR—TKI耐药型晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性[J]．新医学，2019，50(7)：505-509． [9] Xiong Y, Zhao Q Y, Gu L Y, et al. Shenqi Fuzheng Injection reverses cisplatin resistance through mitofusin-2-mediated cell cycle arrest and apoptosis in A549/DDP Cells. Evid Based Complement Alternat Med, 2018, 2018: 8258246 [10] Pan Z, Wang K, Chen Q, et al. SFI enhances therapeutic efficiency of gefitinib: An insight into reversal of resistance to targeted therapy in non small cell lung cancer cells. J Cancer, 2020, 11: 334–344 [11] Cao F, Gong Y B, Kang X H, et al. Degradation of MCL-1 by bufalin reverses acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant lung cancer. Toxicol Appl Pharmacol, 2019, 379: 114662 [12] Kang X H, Xu Z Y, Gong Y B, et al. Bufalin reverses HGF-induced resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer cells via blockage of Met/PI3k/Akt pathway and induction of apoptosis. Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 2013: 243859 [13] Li S, Liu Z, Zhu F, et al. Curcumin lowers erlotinib resistance in non-small cell lung carcinoma cells with mutated EGF receptor. Oncol Res, 2013, 21: 137–144 [14].加一种药，可以延缓肺癌患者耐药时间.肺癌康复圈 [15]Nilsson MB, Sun H, Diao L, Tong P, Liu D, Li L, Fan Y, Poteete A, Lim SO, Howells K, Haddad V, Gomez D, Tran H, Pena GA, Sequist LV, Yang JC, Wang J, Kim ES, Herbst R, Lee JJ, Hong WK, Wistuba I, Hung MC, Sood AK, Heymach JV. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Sci Transl Med. 2017 Nov8;9(415):eaao4307.doi:10.1126/scitranslmed.aao4307. Erratum in: Sci Transl Med. 2019 May 22;11(493): PMID: 29118262; PMCID: PMC5870120.  2021-06-02  2021-06-01  2021-05-31  |
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