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胃癌是全球发病率第五和致死人数第四的恶性肿瘤，最常见的组织学类型为腺癌。在过去一个多世纪中，幽门螺杆菌感染开始引起重视，食物储存保鲜技术不断进步，健康饮食的概念也逐渐深入人心，胃癌的发病率和死亡率在全球大部分国家都呈缓慢下降趋势[1]。 目前临床上治疗胃腺癌的方法以手术为主，对于无法手术或存在转移灶的病人，可根据具体情况选择化疗、免疫治疗、靶向治疗等。但即便是在瑞典这样的北欧发达国家，胃腺癌患者的5年生存率在过去几十年间也没有明显提升[2]。 为了探索提升胃腺癌疗效的新方法，瑞典卡罗林斯卡学院的Shao-Hua Xie研究团队把目光投向了“一代神药”二甲双胍，发现在胃腺癌合并糖尿病的患者中，有二甲双胍服用史的患者5年生存率，是不服用二甲双胍者的近2倍！研究论文发表在British Journal of Cancer上[3]。 此前已有研究发现，二甲双胍可改善结肠癌[4]和前列腺癌[5]患者的预后，多项基础研究也证实二甲双胍可抑制胃癌细胞增殖和转移。但在临床研究方面，由于“服用二甲双胍”这一暴露因素背后，隐藏着服药时间、剂量、糖尿病严重程度等众多混杂因素，加上研究人群民族特征存在差别，对于二甲双胍能否改善胃癌预后，多项研究的结论并不一致[6-11]。 研究人员检索了瑞典处方药与健康队列（SPREDH），纳入了2005年7月1日至2018年12月31日之间被诊断胃腺癌的1140名糖尿病患者，其中777人有二甲双胍服用史（服用组），363人未服用过二甲双胍（不服用组）。 所有患者均从胃腺癌诊断之日起接受随访，直至死亡或2019年12月31日研究结束。研究的主要结局指标为胃腺癌所致的死亡率，次要结局为全因死亡率。数据显示，服用组患者5年生存率为18.3%，而不服用组5年生存率只有9.4%。 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线 此外与不服用组相比，服用组患者胃腺癌所致死亡率与全因死亡率均较低，校正风险比（HR）分别为0.79和0.78。另外，女性、晚期肿瘤和合并症较少等可能是保护因素，二甲双胍服用剂量则与胃腺癌致死率没有明显关联。 竞争风险模型比较两组患者的累积胃癌死亡率和全因死亡率 将胃腺癌以外的其它致死因素纳入分析后，服用组相对于不服用组的胃腺癌所致死亡风险比略微上升至0.86（95%置信区间：0.73-1.02）；服用组因胃腺癌和其它因素死亡的风险仍旧低于不服用组。 研究人员还进一步控制了糖尿病严重程度和患病持续时间等混杂因素，并将部分胃癌可能被误诊为食管癌也纳入了考虑，分析结论与校正前一致；胰岛素和磺酰脲类药物虽然也具有降糖效果，但它们并没有与二甲双胍类似的改善预后作用。 本研究所使用的SPREDH通过收集药物、患者、肿瘤和死亡原因四项国家级登记册中的卫生数据[12]，有效减少了传统电话、问卷随访等方式可能造成的失访和拒绝随访，同时增强了数据的可靠性，也是迄今为止相关领域中样本量最大的临床研究。 研究人员广泛考虑多种混杂因素，充分证明与未服用过二甲双胍的患者相比，在确诊胃腺癌前有二甲双胍服用史的患者，其胃腺癌所致死亡和全因死亡风险都更低，且与服用的剂量无关，其它降糖药也不具有类似效果。 本研究只纳入糖尿病患者，消除了糖尿病这一混杂因素对于胃腺癌患者死亡风险的影响。但值得注意的是，多年来瑞典胃腺癌患者的5年生存率均稳定在18%左右[2]，与本研究中服用二甲双胍组的数据接近。二甲双胍是否仅仅抵消了糖尿病对于胃腺癌预后的不利影响，改善生存的效果能否推广至一般人群，仍需要大样本队列研究甚至随机对照试验的检验。 此外，胰岛素和磺酰脲类药物不影响预后，说明二甲双胍改善患者生存的机制可能不限于降糖。此前已有研究发现二甲双胍可通过调节胃内干细胞代谢，促进其分化为有泌酸能力的胃壁细胞，从而发挥护胃甚至防癌作用[13]。在基础研究方面进一步探索二甲双胍改善预后的原理，将有助于真正有效的药物尽快造福人类。 二甲双胍调节抗肿瘤免疫的机制 （图片来源：Acta Pharmacologica Sinica） 与此同时，我们也不能忽略同一肿瘤在东西方国家间的生物学差异。我国2019年的一项研究纳入了543名胃癌患者，最终发现是否服用二甲双胍与胃癌生存没有关联[11]。武汉大学中南医院的研究人员正在进行一项II期临床试验，研究二甲双胍联合维生素C对包括胃癌在内的多种恶性肿瘤预后的影响[14]，或许能为我们提供新的证据。 仅凭这一项研究就对二甲双胍治疗胃癌的前景感到乐观，恐怕为时尚早，建议读者不要盲目尝试。但科学正是在不断尝试和探索中进步，或许在不久的将来，有了更多研究证据的支撑，我们可以看到指南中出现新药的身影，为人类带来希望的曙光。 参考文献： [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660 [2] Asplund J, Kauppila JH, Mattsson F, Lagergren J. Survival Trends in Gastric Adenocarcinoma: A Population-Based Study in Sweden. Ann Surg Oncol. 2018;25(9):2693-2702. doi:10.1245/s10434-018-6627-y [3] Zheng J, Santoni G, Xie SH, Lagergren J. Improved prognosis in gastric adenocarcinoma among metformin users in a population-based study [published online ahead of print, 2021 May 10]. Br J Cancer. 2021;10.1038/s41416-021-01408-8. doi:10.1038/s41416-021-01408-8 [4] Joo MK, Park JJ, Chun HJ. Additional Benefits of Routine Drugs on Gastrointestinal Cancer: Statins, Metformin, and Proton Pump Inhibitors. Dig Dis. 2018;36(1):1-14. doi:10.1159/000480149 [5] Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016;27(12):2184-2195. doi:10.1093/annonc/mdw410 [6] Lee CK, Jung M, Jung I, et al. Cumulative Metformin Use and Its Impact on Survival in Gastric Cancer Patients After Gastrectomy. Ann Surg. 2016;263(1):96-102. doi:10.1097/SLA.0000000000001086 [7] Chung WS, Le PH, Kuo CJ, et al. Impact of Metformin Use on Survival in Patients with Gastric Cancer and Diabetes Mellitus Following Gastrectomy. Cancers (Basel). 2020;12(8):2013. Published 2020 Jul 23. doi:10.3390/cancers12082013 [8] Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. The Effect of Metformin on Prognosis in Patients With Locally Advanced Gastric Cancer Associated With Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Clin Oncol. 2019;42(12):909-917. doi:10.1097/COC.0000000000000627 [9] Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schutter H, Robert A. Impact of metformin on gastric adenocarcinoma survival: A Belgian population based study. Cancer Epidemiol. 2018;53:149-155. doi:10.1016/j.canep.2018.02.001 [10] Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. A cohort study of antihyperglycemic medication exposure and survival in patients with gastric cancer. Aging (Albany NY). 2019;11(17):7197-7205. doi:10.18632/aging.102245 [11] Baglia ML, Cui Y, Zheng T, et al. Diabetes Medication Use in Association with Survival among Patients of Breast, Colorectal, Lung, or Gastric Cancer. Cancer Res Treat. 2019;51(2):538-546. doi:10.4143/crt.2017.591 [12] Xie SH, Santoni G, Mattsson F, Ness-Jensen E, Lagergren J. Cohort profile: the Swedish Prescribed Drugs and Health Cohort (SPREDH). BMJ Open. 2019;9(1):e023155. Published 2019 Jan 28. doi:10.1136/bmjopen-2018-023155 [13] Miao ZF, Adkins-Threats M, Burclaff JR, et al. A Metformin-Responsive Metabolic Pathway Controls Distinct Steps in Gastric Progenitor Fate Decisions and Maturation. Cell Stem Cell. 2020;26(6):910-925.e6. doi:10.1016/j.stem.2020.03.006 [14] https:///ct2/show/NCT04033107 头图来源：Pixabay |
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