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时隔多年后，放射配体疗法（RLT疗法）再次迎来跨国药企们的关注。 6月4日，两家巨头药企同时宣布了关于RLT疗法的重磅消息。 其一，诺华公布其RLT疗法177Lu-PSMA-617最新Ⅲ期临床试验结果。试验结果显示，与最佳标准治疗相比，177Lu-PSMA-617将PSMA阳性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的死亡风险降低38%。 早在今年3月诺华宣布前述试验两个主要终点均为阳性结果时，就有研究者认为这可能是核医学过去几十年最重要的事件和转移性前列腺癌管理的一个重大进展。4月诺华宣布以最高13.2亿美元的投入达成一项全球合作，以增强其RLT的布局。 其二，拜耳宣布将收购两家专注开发放射配体疗法的公司，分别为Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司。通过收购拜耳将获得基于同位素锕-225（actinium-225）的差异化α粒子疗法的开发权益，这也是一种靶向PSMA的RLT疗法。此外，在拜耳公开管线中，肿瘤临床早期的在研产品共计11款（不含上市药物的新适应证研究），这一类药物占据了4席，靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，适应证涵盖了血液瘤和实体瘤。 除诺华和拜耳，一些大学和公司正在为晚期癌症患者开发RLT治疗方法。例如，Telix Pharmaceuticals（澳大利亚）正在研究一种治疗方法，包括镓（Ga-68）、锆（Zr-89）、碘（I-124）用于成像，镥（Lu-177）用于前列腺癌、肾癌的靶向治疗，碘（I-131）用于胶质母细胞瘤。 IQ4I Research的分析表明，2018-2020年间，各国政府、风险资本和制药公司投资了近5.5亿美元，用于开发先进疗法和增加各种同位素的市场准入。 01 RLT迎热潮 RLT疗法（又称靶向放射性核素治疗）是一个被忽视的领域，其作用机理是将靶向化合物与治疗性放射性同位素（放射性粒子）结合在一起。注入血液后，放射性配体与肿瘤结合并通过放射性同位素作为治疗剂，破坏肿瘤细胞复制或触发细胞死亡的能力。 据了解，RLT已经有超过40年的开发历史。在2012年前，RLT作为一个门槛相对较高、治疗领域较窄的技术一直保持着平缓增长的发展，陆陆续续有成果出现。如： 2002年，FDA 批准Biogen Idec/Schering AG 的 Zevalin（ibritumomab，替伊莫单抗），这是首个放射性标记的单克隆抗体，由放射性同位素 90Y 和 CD20 单抗组成，用于难治复发 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。 2005年，FDA批准葛兰素史克的Bexxar用于治疗表达CD20 抗原的复发性或难治性低分度滤泡状或已变形的非霍奇金淋巴瘤患者，包括那些对利妥昔单抗无应答的难治性非霍奇金淋巴瘤患者。 …… 2013年，拜耳的Xofigo（商品名：多菲戈）获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺癌。2020年8月，多菲戈获得NMPA批准进入中国。 这是放射性配体疗法领域的一个重要转折点。因为此前，对于出现骨转移的mCRPC患者没有有效疗法。这一成功促使了RLT领域的研发，一项数据显示，2013年~2018年临床试验数量保持了高速增长。 近年来，随着技术革新，这一领域正在迎来复兴，特别是 177Lu、223Ra、225Ac 等核素的发展，欧美又陆续有治疗用放射性药物批准上市。 2018年，诺华创新性抗癌药 Lutathera（镥氧奥曲肽）获FDA批准上市，用于治疗成人生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。这是FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物。 2021年3月，诺华再宣布一款新放射配体治疗177Lu-PSMA-617的随机Ⅲ期VISION研究结果，达到两个主要终点。有研究认为，PSMA指导疗法的成功向学术界和工业界发出了明确的信号。放射其他疗法的发展也产生了高的中期和长期回报，目前很多人都在探索将这一方法从前列腺癌扩展到其他高发病率的肿瘤治疗中。 目前，放射治疗市场的规模估计约为核医学/放射性药物市场的三分之一。然而，由于治疗性放射性核素在各种情况下的应用增加，预计这一细分市场在未来几年将以两位数的复合年增长率（CAGR）增长。放射治疗主要包括β射线治疗、α射线治疗和近距离放射治疗。 其中，β射线治疗主要由镥（Lu-177）、钇（Y-90）和碘（I-131）同位素组成，这些同位素在2020年共产生了约10亿美元的收入，预计在未来6至7年内机会将呈指数增长，达到40亿美元。 02 国际市场加注 诺华在引进RLT发展之际，今年又再次选择加仓。 4月7日，Artios Pharma公司宣布与诺华开展全球研究合作，以发现并验证下一代DDR靶标，增强诺华的放射性配体疗法（RLT）。根据协议，三年合作期里两公司将一起进行靶标发现和验证，诺华将选择至多3个独家的DDR靶标，并获得这些靶标的全球权利，与其RLT的一起使用。 为此，诺华将支付2000万美元的预付款，并提供短期研究经费支持合作。而Artios Pharma将有资格获13亿美元的发现、开发、监管和基于销售的里程碑以及特许权使用费。 这是诺华第三次投入到RLT领域。据不完全统计截至目前，诺华通过收购和合作已经为RLT疗法投入了73.2亿美元。 在此交易前，诺华对RLT领域的重金投入集中于2018年，包括收购AAA公司和收购生物制药公司Endocyte。凭借前两笔合计60亿美元的收购，诺华成为了RLT领域的领导者。Endocyte是一家总部位于美国的生物制药公司，致力于开发用于癌症治疗的放射性配体和CAR-T疗法。 同样，拜耳也选择了在今年加注。6月4日，拜耳宣布收购致力于开发放射配体疗法的Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司，继续扩展该公司的RLT研发管线。通过收购拜耳将获得一款靶向PSMA的RLT疗法。此前在其公开管线中已经有4款放射性药物在早期，靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，适应证涵盖了血液瘤和实体瘤。 除了跨国药企，还有一些专注于做放射性疗法的研发公司。譬如AAA公司，拥有在FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物，在美国和欧盟，镥氧奥曲肽均被授予“孤儿药”地位。 这款药物最先来自一家位于美国圣路易斯的核医学发现公司BioSynthema，2010年，由意大利物理学家Stefano Buono创立的Advanced Accelerator Applications（AAA）公司通过收购获得了镥氧奥曲肽的开发和商业化权益。 据了解，AAA公司是一家专注放射性疗法的独角兽，于2002年在法国成立，在被诺华收购之前，AAA自身长于收购，并通过收购构建了涵盖8种诊断药物和1种治疗药物的管线，并注册了有史以来第一个基于肿瘤的放射药物诊断配对，用不同放射性同位素对单个靶向分子进行放射标记诊断Zevalin（Ga-68）和治疗（Lu-177），以及多个先进的生产基地。不过这家公司最终被诺华39亿美元收购了。 以下为近年来FDA批准放射性药物：
03 国内寥寥 放眼国内，由于治疗领域较窄，加上技术难度和政策壁垒，国内多是高校或研究机构在研究，布局企业十分少见。 三一创新投资合伙人尹正表示：“其实这一两年，国内已经陆陆续续有很多创新药公司在做，我跟踪的至少有6~7个。目前国内核医学方兴未艾，在人才方面已经引进了一批优秀的海归'科学家’。由于技术门槛较高，未来这个领域不会像抗体药一样同质化严重，也完全有机会跑出优秀的企业。” 远大医药是目前国内企业中有公开动作的一个。2018年远大医药收购澳大利亚Sirtex Medical公司，获得了全球唯一一款被FDA正式批准的放射性微球产品钇[90Y]树脂微球。这一药物在今年5月在中国完成首例给药。 去年11月，远大医药在放射性药物布局上再进一步，从澳大利亚核素偶联药物（RDC）研发公司Telix一举获得多款具备First-in-Class潜力的肿瘤诊断（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）和治疗（TLX591、TLX250、TLX101）的全球创新型RDC产品在大中华区（包括香港、澳门、台湾）的独家商业化权益，是国内布局治疗+诊断性RDC药物最多的企业。尹正指出放射性疗法未来能否获得良好发展趋势很重要的一点正是是否有足够广泛的应用场景，能否找到更多类似PMSA这样的高特异性靶点。微境生物创始人谢雨礼表示ADC药物的火热某种程度上带火了核素偶联药物（RDC），带来了除抗体药、核酸药物之外的选择。 不过他同时也指出RDC研发门槛高，易造成污染对环境要求苛刻，未来发展面临着挑战。尹正也提到“这个领域的特殊之处在于需要有核医学的支持。” 如果想让PSMARLT走上快速发展的道路上，需要加速核医学基础设才能满足放射性药物应用带来诊所业务和供应链需求。这意味着，拥有强大核医学服务的卫生系统需要重组资源以快速获取。更重要的是，核医学治疗项目衰落或衰落的国家需要重建诊所，振兴独立医生培训的医学环境。这也正是我国的卫生系统特别是核医学和泌尿肿瘤社区所面临的迫在眉睫的挑战。 |
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