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今日，国家药监局批准甲苯磺酸多纳非尼片（以下简称“多纳非尼”）上市，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 也就是说，肝癌的一线靶向药将不再仅仅是索拉非尼和仑伐替尼了，国产创新药多纳非尼突破肝癌系统治疗瓶颈，冲进一线治疗前列。 肝癌是中国第五大常见癌症，第二大肿瘤致死病因。而中国的肝癌有着高度的异质性，与欧美国家不同的是，我国约80%的肝癌患者来源于乙肝病毒（HBV）感染，肝癌的治疗过程中颇受肝炎的影响，这也导致我国肝癌五年生存率仅为12%。 在肝癌的一线治疗领域，索拉非尼和仑伐替尼可谓是双王争霸，成为肝癌患者最常用的两款靶向药。而一直以来却难有打破两者平衡的新药出现，也使得肝癌患者面临着“药物少、预后差”的困境。 图片来源：图虫创意 多纳非尼的获批上市正是打破了这一瓶颈，丰富了肝癌的靶向治疗局势，成为了中国特色肝癌治疗的重大突破。此次多纳非尼的获批，主要是基于一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究——ZGDH3研究。 值得一提的是，ZGDH3研究的研究背景更加符合中国国情，更贴近晚期肝癌患者的临床实际状态。ZGDH3 研究是入组中国患者样本量最大的肝癌研究，且90%的入组患者伴有乙肝感染、BCLC C期和Child-Pugh B级比例较高，入组患者的基线状态更差，病情更复杂。 ZGDH3研究入选2020 ASCO年会口头报告，研究结果显示，多纳非尼优于索拉非尼，延长了晚期肝癌患者的总生存期，并且安全性和耐受性也更佳。 该研究通过招募既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg，一天2次）和索拉非尼组（400mg，一天2次），直至疾病进展或不能耐受。2016 年 3 月至 2018 年 4 月，该研究共纳入668例患者，其中 659 例（多纳非尼组 328 例，索拉非尼组 331 例）纳入全分析集（FAS）。 最终的研究结果显示，多纳非尼组的中位生存期（OS）为12.1个月，高于索拉非尼组的10.3个月（HR 0.831，95%CI 0.699–0.988，p=0.0363）；多纳非尼组和索拉非尼组的中位无进展生存期分别为3.7个月和3.6个月，疾病控制率分别为30.8%和28.7%，客观缓解率分别为4.6%和2.7%，均无显著差异。 在安全性方面，多纳非尼也表现得更优。多纳非尼与索拉非尼组三级以上的不良反应事件发生率分别为57.4%（191例）和67.5%（224例），多纳非尼组发生严重不良反应事件相对更少（55例 [16.5%] vs 67例 [20.2%]，p = 0.2307），总体来说，多纳非尼组显著低于索拉非尼组。而多纳非尼最常发生的不良反应为手足皮肤反应、AST 升高、血胆红素升高、血小板降低和腹泻，大部分属于可控范围内。 综合来说，多纳非尼与索拉非尼的头对头比较展现出了多纳非尼的优效性。要知道，在仑伐替尼与索拉非尼对比的REFLECT研究中，仑伐替尼仅仅是展现出了非劣性，多纳非尼的优效彻底打破了肝癌一线靶向治疗的瓶颈。 兼具疗效和安全性特点的多纳非尼其实是将索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基而形成的全新的专利药物，利用氘-碳键比氢-碳键更稳定、不易被肝药酶等代谢的特点进行结构创新优化，获得更高的血浆暴露量，同时减少毒性代谢产物。与索拉非尼相比，多纳非尼堪称“加强版”索拉非尼，明显具有更优异的药代动力学和药效学性能。 早在2020年，多纳非尼未上市时，已被写入CSCO肝癌临床诊疗指南，并且为I级专家推荐（1A类证据）用于晚期肝细胞癌的一线治疗。多纳非尼作为一种国产创新药物可谓是被所有人寄予厚望，也确实是肝癌患者的优选药物。 从“进口药”到“国产创新药”，多纳非尼再一次让国人感受到了中国力量，而对于肝癌患者，多纳非尼不仅仅带给了患者更多的生存获益，更是让患者们相信中国肝癌的系统治疗未来可期！ 责任编辑：觅健科普君 封面图片来源：稿定设计 参考来源： [1] FENG Bi, SHUKUI QIN, SHANZHI GU, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, randomized, multicentre phase Ⅱ / Ⅲ trial. 2020 ASCO Annual Meeting Symposium: abstract 4506. [2] ESMO-WCGIC
2021-06-08 2021-06-07 2021-06-06
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