近期，肺友会365“一医一会”直播活动邀请了来自四川省肿瘤医院肿瘤内科主任医师 蔡晓虹为大家讲解“免疫检查点抑制剂的不良反应及处理办法”。蔡主任用心准备了免疫治疗的患者可能需要的救命知识，全篇干货，总结全面，建议大家先收藏！
干货内容比较多，导致文章比较长。大家可以按照标题，看自己需要的内容，本文主要分为下面四个部分：
免疫检查点抑制剂的不良反应概述
致死性免疫相关不良事件及其临床特征
免疫相关不良事件如何处理
精华总结
免疫检查点抑制剂的不良反应概述
一、免疫不良反应的常见靶器官
如图所示，人体的皮肤、胃肠道、肝脏、胰腺、内分泌腺、肾、眼、神经系统、心血管系统以及肌肉系统等，这些都是我们最常见的一些免疫不良反应的靶器官。
二、免疫相关不良事件的发生时间
免疫相关不良事件通常发生在治疗开始的早期（如几周或几个月内），但也不止是早期，它可能在任何时间发生，甚至在治疗中断后也可以出现。
另外，抗PD-1或CTLA-4治疗时，皮肤相关不良反应一般会最早出现。
三、免疫相关不良事件的发生机制
实际上针对“免疫相关不良事件为什么会发生”这个问题，目前暂无确切的病理生理机制，现在被认为与免疫检查点在维持免疫稳态中的作用相关，包括T细胞、抗体和细胞因子反应都可能参与其中。另外，虽然目前具体的机制尚不明确，但认为患者的遗传特征和体内微生物组成可能是其相关风险因素之一。
四、免疫相关不良事件并没有那么可怕
1）免疫相关不良事件与免疫检查点抑制剂疗效相关
大家还要知道，并不是说只要发生了免疫治疗不良反应就是一件不好的事情，实际上免疫检查点抑制剂的副反应和它的疗效是相关的。
比如下面的这项回顾性研究的结果就反映出：伴有免疫不良反应的非小细胞肺癌患者的客观缓解率ORR、疾病控制率DCR、以及无进展生存期PFS和总生存期OS均显著优于没有出现免疫不良反应的非小细胞肺癌患者，而且在统计学上都是有显著差异的。
2）免疫相关不良事件中断治疗与总生存期缩短相关
下面这两张曲线图分别展示了在第6周和第12周因免疫相关不良事件而中断治疗（曲线）与不中断治疗患者（实线）的总生存期对比。通过这两张图，我们可以清晰地看出不管是第六周还是第十二周中断治疗的患者，实际上的总生存期和中位生存都要比未中断治疗的患者要差。由此我们可以得出结论，因免疫相关不良事件中断治疗与总生存期缩短是相关的。
3）免疫相关不良事件的特点
①免疫相关不良事件的总体发生率低，多数为轻度（1-2级）
免疫相关不良事件总体的发生率是比较低的，多数都是一到二级。看下面这个图表，橘红色的这一部分代表化疗引起的不良反应，而蓝色代表免疫的不良反应，明显蓝色要比橘红色低得多，这张图就直观地表现出免疫相关不良反应的发生率要显著低于化疗产生地一些不良反应。
②大部分免疫相关不良反应是可逆的
大部分的免疫相关不良反应都是可逆的，也就是说可以治疗的。
左边这张图是我们常说的O药（纳武利尤单抗），它引起的毒性主要开始于胃肠道，然后是皮肤、肺、肾脏、内分泌肝脏...但是时间的跨度是不一样的，内分泌毒性所需恢复的时间要更长一些；那右边这张图讲的是Ipilimumab（伊匹单抗），它是CTLA-4的抑制剂，伊匹单抗引起最常见的不良反应是在皮肤，一般皮肤毒性通常是在用药后2-3周开始出现；胃肠道毒性通常是用药后5周左右出现；肝脏和内分泌毒性通常是用药后6-7周左右出现。
尽管免疫相关不良反应的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应是可控可逆的。
③不同的免疫检查点药物具有不同的毒性谱
第三个特点就是不同免疫检查点的药物具有不同的药物毒性谱。左边CTLA-4抑制剂，它可能发生的免疫不良反应主要是结肠炎、垂体炎、皮疹和瘙痒症；而右边PD-1/PD-L1抑制剂引起的不良反应常常是肺炎、肌痛、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风。
另外，这些不良反应可以交叉，CTLA-4抑制剂的三级以上不良反应是要高于PD-1抑制剂的（31% vs 10%）。
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致死性免疫相关不良事件及其临床特征
免疫检查点抑制剂的发展推动了癌症治疗的革命性变化，CTLA-4和PD-1/PD-L抑制剂是当前研究比较透彻的免疫检查点抑制剂，它们在抑制肿瘤生长、维持疾病稳定以及延长患者的生存时间上都取得了令人瞩目的效果。
虽说根据上述研究，我们可以不必对免疫相关不良反应太过恐惧担忧，但如果不好好处理的话，它还是会引起死亡的，所以我们还是要加以重视。
1）致死性免疫相关不良事件在不同治疗方案中的致死性副作用的发生类型不同
为了评估致死性免疫相关不良事件的类型，研究者回顾性查询了一个含有>1600万例报告的全球药物不良反应数据库。
结果显示不同治疗方案致死性副作用的发生类型有所不同：
在193例抗CTLA-4死亡病例中，最常见的是结肠炎（135[70%]）；而抗PD-1/PD-L1相关死亡病例中常见的是肺炎（333[35%]）、肝炎（115[22%]）和神经毒性效应（50 [15%]）；在抗PD-1/CTLA-4联合治疗死亡病例中常见的是结肠炎（32[37%]）和心肌炎（22[25%]）。
2）致死性免疫相关不良事件会发生重叠
这些不良反应是可以重叠的，也就是说患者可以既有结肠炎也有肝功能损害，同时也可以伴有甲状腺功能的减退等等，包括结肠炎、肺炎、肝炎、心脏病和神经肌肉疾病这些可能致死的免疫相关不良事件都是可能同时发生的。
3）不同种类的致死性免疫相关不良事件的死亡率不同
研究发现，心肌炎的死亡风险是最高的，在131例患者中有52例死亡，比例占到39.7%，这个比例是非常高的，因此我们一定是要加以重视的。
研究还发现，肺炎、肝炎、肌炎、肾炎、神经系统以及血液毒性效应的死亡率一般均在10%-17%；另外垂体炎、肾上腺机能不全和结肠炎的死亡率是比较低的，分别是2%、3.7%和5%。
4）致死性免疫相关不良事件的发生时间
致死性免疫相关不良事件通常在治疗开始后早期发生，与治疗类型无关。Ipilimumab、抗PD-1/PD-L1、联合治疗的致死性免疫副作用发生的中位时间分别为40天、40天和14.5天，统计学上有显著性差异。
5）PD-1/PD-L1抑制剂致死性免疫相关不良事件的发生率
PD-1/PD-L1抑制剂的致死性免疫相关不良事件发生率（0.36%/0.38%）是低于CTLA-4抗体单药（1.08%）或联合治疗的（1.23%）；
而PD-1和PD-L1抑制剂之间（0.36% vs 0.38%）、CTLA-4抗体单药和联合治疗之间（1.08% vs 1.23%），致死性免疫相关不良事件的发生率几乎无差异。
本身与免疫检查点抑制剂副作用相关的死亡事件并不常见，发生率大约只有0.3%-1.3%之间。但近年来，随着免疫检查点抑制剂应用的逐渐普及，副作用致死的病例显著增多，超过65%的死亡事件发生于2017年和2018年1月。
免疫相关不良事件如何处理
免疫相关不良事件的处理是医生和患者都要万分重视的，所以最后一点，我们就重点谈一下关于免疫相关的不良事件我们该如何进行处理。
1）免疫相关不良事件的五大管理要点：
①预防：
医生和病人都需要了解免疫相关不良事件的毒性谱，治疗的时候要识别免疫相关的风险因素，同时要保证患者和主治医生都明确知晓。
②评估：
患者在治疗前需要做一个基线检查，这个检查是非常必要的，这个结果可以让患者在治疗前发现有没有可能发生不良反应，或者若是日后发生不良反应也可以确保及时发现。所以这个时候，患者不要怕医生开很多化验单，不要怕检查麻烦。
③检查：
将基线检查的结果作为参考值，对照基线检查结果，可以发现治疗过程中的异常情况，判断是否是免疫异常的毒性反应，时刻控制疾病的进展。
④治疗：
对异常副作用需要对症处理，和基线对比进行判断，比如判断“是否要停止免疫治疗？是否累计某个特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？”等问题，对症下药，具体情况具体处理。
⑤监测：
通过治疗后的缓解曲线，知晓患者何时复发。另外也要充分评估免疫抑制剂的并发症。
2）免疫相关不良反应的毒性分级管理原则
根据CSCO指南，对于免疫治疗不良反应的毒性分级管理原则如下图：
大部分的免疫相关不良事件是可以通过延迟给药±皮质类固醇激素得以控制，并恢复至基线的。
3）常见免疫相关事件的处理原则
常见免疫相关事件：
①皮肤毒性：
皮肤毒性是免疫治疗最常见的不良反应，且大多数皮肤不良反应是低级别可控的，少数可能会出现危及生命的剥脱性的皮肤反应。其中斑丘疹和瘙痒较常见，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣的发生率较低。另外，白癜风常见于黑色素瘤的患者。
②胃肠道毒性：
当患者出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和发热症状时，临床医生应警惕结肠炎的可能（发生率8%-22%）。这种免疫治疗引起的胃肠道并发症是非常严重的，其至会危及到生命。
③肺毒性：
免疫治疗最常见的肺毒性是肺炎，肺炎是免疫治疗相关死亡中的重要原因之一。影像学上肺炎可表现为隐源性机化性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、普通性间质性肺炎/肺纤维化四大类。
④内分泌毒性
常见免疫相关内分泌疾病：
急性垂体炎（中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足、促性腺激素性减少致性腺功能减退症）；
甲状腺疾病或甲状腺功能异常（甲状腺功能减退和甲状腺炎）；
其他免疫相关内分泌疾病也有报道，但罕见发生，包括原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退。
⑤肝脏毒性：
免疫治疗引起的肝炎是广泛认知的毒副反应，通常为无症状免疫相关性肝炎，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，合并或不合并胆红素升高，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状。
今天的内容这么多干货，大家是不是一时间还难以吸收呢？没关系！全文精华中的精华也为大家总结出来啦！
1.肿瘤的每种治疗方案都有特有的不良反应，而免疫治疗由于独特作用机制导致不同的不良反应谱，不良反应总体发生率较低，常见免疫相关不良反应发生在皮肤、胃肠道、肺、内分泌器官等。
2.免疫相关不良反应的早期识别和早期检测是关键，熟悉免疫相关不良反应的毒性谱，注意预防，重视基线检查。
3.大部分免疫相关不良事件可以通过延迟给药±皮质类固醇激素得以控制并恢复至基线，有效处理毒性后可考虑重启免疫治疗并可取得疗效，国内外指南对免疫相关不良事件的管理提供了全面详尽的指导建议。
4.在免疫检查点抑制剂作用于靶点CTLA-4、PD-1/PD-L1的过程中可能会对一些器官产生炎性副作用，造成免疫相关不良事件，这些炎性副作用通常涉及患者的胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏，也可见于中枢神经系统、心血管、肺部、肌肉骨骼和血液系统。
5.免疫相关不良事件通常发生在治疗开始的早期，如几周或几个月内；其确切病理生理学尚不清楚，但被认为与免疫检查点在维持免疫稳态中的作用相关，T细胞、抗体和细胞因子反应可能参与其中。
6.主要致死性免疫相关不良事件包括免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎免疫性神经毒性效应等。
对于致死性免疫相关不良事件，不同治疗方案致死性副作用的发生类型有所不同；不同种类致死性免疫相关不良事件的死亡率不同；致死性免疫相关不良事件通常在治疗开始后早期发生，无论治疗类型如何。
7.PD-1/PD-L1抑制剂致死性免疫相关不良事件的发生率低于CTLA-4抗体单药或联合治疗。
8.与免疫检查点抑制剂副作用相关的死亡事件并不常见，但近年来随着免疫检查点抑制剂应用的逐渐普及，致死性副作用的病例显著增多。
9.免疫相关不良事件的处理可参考上文中CSCO临床实践指南的相关推荐。
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