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由南京金陵医院秦叔逵教授与广州中山大学肿瘤防治中心李苏教授为作者的“氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景”，近期发表于《临床肿瘤学杂志》，现将文章内容简要整理如下，以作参考： 氘代药物简介 氘代药物是指对某些药物分子上特定位点进行一个或多个氢原子由氘原子替换所获得的药物（图1）。研究发现，氘代化可能会改变药物代谢，改善药代动力学（PK），降低药物代谢速度，有助于延长半衰期、降低毒性、改变分子手性或增加分子稳定性等，从而减少给药频率和剂量，同时提高生物活性、临床疗效、安全性和耐受性；氘代化已经被应用于药物代谢研究和新药研发等。 目前，国内外已有多家制药企业，包括BMS、Concert、Teva、Vertex、DeuteRx、Euclises、苏州泽璟生物制药股份有限公司以及成都海创药业有限公司等，正在积极开发氘代药物，且有些药物已经进入三期临床试验或新药上市申请（NDA）阶段。2017年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物—梯瓦公司的氘代丁苯那嗪片（安泰坦®）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病；2020年5月，国家药品监督管理局（NMPA）也在优先审评审批后，免于临床试验批准了该药进口和在中国上市。在抗肿瘤新药研发领域，氘代药物同样不断被探索且受到重视，其中国家1类新药甲苯磺酸多纳非尼，已经率先完成了与金标准治疗药物索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌随机对照、头对头比较的Ⅲ期注册临床研究，达到研究主要终点，且具有显著生存和安全性优势，将有望成为全球首个获批上市的氘代抗肿瘤药物。 多纳非尼简介 多纳非尼是一种新型口服多靶点多激酶抑制剂类小分子靶向药物，是将索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基而形成的全新的专利药物分子。该氘代化取代位点涉及药物的氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多个代谢途径。 在Ⅰa/Ⅰb期临床研究的基础上，苏州泽璟生物制药股份有限公司已经完成了多纳非尼与标准治疗索拉非尼头对头比较一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究（ZGDH3），并取得了预期的阳性结果，主要终点总生存期（OS）不但达到非劣效，而且达到优效结果。2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。 药效学、PK和临床有效性、安全性数据等已体现出多纳非尼体内抗肿瘤活性增强且安全性提高。在HCC一线治疗领域，索拉非尼是首个上市的分子靶向药物，而多纳非尼是迄今唯一的单药头对头比较试验中，OS优效于索拉非尼的药物。 表1 多纳非尼与索拉非尼文献报道的临床PK参数 由于多纳非尼拥有独特的氘代药物作用机制和确切可靠的临床试验数据，不仅可减少用药剂量，还可显著提高疗效、安全性和耐受性，改善生活质量，为晚期HCC患者带来了全新的治疗选择。因此，在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上遴选为大会口头报告，引起业界的广泛关注和高度评价，并且已被CSCO《原发性肝癌诊疗指南（2020版）》收录，作为晚期HCC一线治疗的1A类证据和Ⅰ级专家推荐。 氚代药物前景 氘代药物是具有化合物专利的全新药物。目前，氘代策略较多用于新药发现。在药物研发中，氘代技术主要适用于以下情况：（1）药物的体内清除快速，半衰期短；（2）可生成毒性代谢产物；（3）手性药物的单一对映异构体构型，不稳定；（4）药物易降解，保存期短等。 氘代药物已被证实可以降低药物代谢速率、延长半衰期及降低毒性等。相比于非氘代药物，氘代药物具备可能疗效更优、药代性质更佳、给药频率和/或剂量降低以及不良反应发生率更低等多种优势，业已引起医药界的广泛关注。随着氘代丁苯那嗪的上市，更加激励医药学家对于氘代药物领域的积极探索。目前已有多种氘代药物进入临床研究阶段，其中一部分已经进入Ⅲ期确证性临床试验或新药上市申请（NDA）阶段。在新药研发领域，氘代药物作为一种逐渐成熟的药物研发思路，越来越受到业界的重视，具有广阔前景。 来源：李苏，秦叔逵《临床肿瘤学杂志》2020年25卷12期 1138-1143页 |
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