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《Journal of Neurosurgery》2021年6月18日刊载美国、捷克、印度、多米尼加的Nasser Mohammed, Yi-Chieh Hung, Zhiyuan Xu,等14位学者联合撰写的《神经纤维瘤病2型相关脑膜瘤:一项关于伽玛刀立体定向放射手术后结局的国际多中心研究。Neurofibromatosis type 2-associated meningiomas: an international multicenter study of outcomes after Gamma Knife stereotactic radiosurgery 》（doi: 10.3171/2020.12.JNS202814. ）。 目的: 对神经纤维瘤病2型(NF2)相关脑膜瘤的管理具有挑战性。伽玛刀放射外科(GKRS)在治疗这些肿瘤的作用仍有待完全确定。在本研究中，作者旨在研究GKRS在NF2相关脑膜瘤治疗中的作用，并评估治疗后的结局和并发症。 神经纤维瘤病2型(NF2)是一种常染色体显性疾病，由于22染色体上NF2肿瘤抑制基因的一个副本的缺失，导致多种中枢神经系统肿瘤的发展。目前，NF2还不是一种可治愈的疾病。NF2的诊断依据曼彻斯特临床标准据（the Manchester clinical criteria）。估计，2 / 3的NF2患者最终会发生脑膜瘤。Baser等发现，在NF2患者中，有脑膜瘤的患者的相对死亡率是没有脑膜瘤这种病变的NF2患者的2.5倍。发病年龄被认为是疾病严重程度的预测因素。 对在时间和空间上分离的（separated in time and space）多个肿瘤的治疗是一个重大的临床挑战。患者可能需要多次手术和额外的治疗来控制疾病。对于多发性肿瘤，侵袭性较小的治疗通常是可取的。脑膜瘤患者目前的治疗选择包括手术、手术后放疗、先期或挽救性立体定向放射外科(SRS)和化疗。文献回顾结果，只有少数缺乏多中心研究的SRS研究针对这种罕见的疾病。本项多中心研究旨在探讨伽玛刀放射外科(GKRS)在NF2相关脑膜瘤治疗中的作用，并评估治疗的并发症。 方法: 7个国际医学中心为本回顾性队列提供数据。肿瘤进展的定义是指较基线值增加20%。研究其临床特征、治疗细节、结果及并发症。从首次GKRS治疗开始，中位随访时间为8.5年(0.6-25.5年)。采用 Shared frailty Cox regression Cox回归分析。 中位治疗体积为1.31 cm3(范围0.1-21.2 cm3)。中位最大照射剂量为26Gy(范围20-50Gy)。中位边缘剂量为12.5Gy(范围10- 25Gy)(表2)。 结果: 对39例GKRS治疗的204例脑膜瘤进行分析。Cox回归分析显示，在单变量和多变量背景下，增加最大剂量(p = 0.02；HR为12.2,95% CI1.287-116.7)，发生的脑膜瘤数目较少(p = 0.03；HR 0.9, 95% CI 0.821-0.990)均可以预测较好的肿瘤控制。发病年龄、性别、边缘剂量、位置和存在的神经功能障碍不能预测肿瘤进展。10年累积无进展生存率为94.8%。4例(10%)患者出现放射性不良反应；这些都是暂时的，可以用药物处理。在287人-年的随访中未发现GKRS治疗后的恶性转变。 讨论： NF2患者的肿瘤组织学随时间和空间的变化而变化。本研究的重点是评估先期GKRS治疗对NF2相关脑膜瘤的疗效。临床医生在治疗这些肿瘤时，必须经常在要干预的数目和密切观察之间取得平衡。随着时间和空间的推移，GKRS能够治疗多个肿瘤，其微创性使得GKRS成为治疗NF2相关脑膜瘤的一个有价值的选择。 与散发性脑膜瘤相比，NF2中的脑膜瘤通常发生在较年轻的患者群体中。本研究中发生GKRS时的中位年龄为38岁。在以前的研究中，GKRS的年龄从27岁到54岁不等。考虑到终身治疗的可能性，通常只考虑对生长中的和有症状的肿瘤进行治疗。大多数NF2患者因易患新肿瘤而随访时间较长，本研究中中位随访时间为8.5年(范围0.6 - 25.5年)。 在本研究中，10年和20年无进展生存率分别为94.8%和90.6%，在本队列研究期间，没有发现因NF2疾病导致的死亡率。Birckhead等评价接受GKRS治疗的62个颅内脑膜瘤的15例患者，5年和10年肿瘤控制率均为96%。13%的患者发生了放射副反应。4例患者在最后的随访中死亡。在他们9.25年的中位随访期中，没有一例发生GKRS诱发的继发恶性肿瘤。Liu等研究12例NF2患者，其125个脑膜瘤接受治疗，平均随访43个月。在他们的研究中，总体局部控制率为92%；25%的患者在放射外科治疗后出现放射副反应。4例患者在随访中死亡。患者未见恶性转变。 在logistic回归分析中，首次GKRS时存在的颅内脑膜瘤数目少预示着放射外科治疗后有较好的肿瘤控制。在本研究中，59%的患者有10个脑膜瘤。我们可以假设，与肿瘤负荷较大的患者相比，脑膜瘤数目较少的患者病情较轻，肿瘤生物学更易于通过放射外科控制。未来的研究应探讨NF2亚型放射生物学反应的差异。在本研究中，增加最大辐射剂量也被发现是GKRS治疗后有较好的肿瘤控制的预测因素。GKRS的治疗计划包含了各种不同大小、形状和权重的等中心点。Millar等人认为，由于这些差异，生物有效性可能会有所不同。GKRS中不同的最大剂量是相当固定的边缘剂量的结果，但会使用不同的处方等剂量线治疗靶区。GKRS中典型的处方等剂量线从40%到60%不等。GKRS中不同的处方剂量和等中心点数目导致了剂量不均质性。使用GKRS治疗，部分靶体积有相对“热点”，肿瘤内的最大剂量可能影响靶区效应。Lucia等报道SRS治疗后不均匀和均匀的剂量分布对脑转移瘤局部控制的影响。他们发现不均匀的剂量分布导致较好的局部控制。Langenhuizen等人在使用GKRS治疗前庭神经鞘瘤时也报道了类似的结果。较高的最大剂量也可能对制服典型的I级脑膜瘤的晚反应组织有效。然而，较高的最大剂量有时与增加的放射副反应率有关。Balagamwala等分析了145例患者在使用GKRS治疗颅内脑膜瘤时适形性指数、异质性指数和梯度指数的重要性，他们发现异质性指数越高，梯度指数越低，并发症发生率越高。然而，适形性指数与毒性无关。我们分析了进展的肿瘤的中心失效率和边缘失效率，并将它们与最大剂量和边缘剂量相关联。边缘失效4例，照射野内失效3例。在NF2中，脑膜瘤可能同时一起（congruently）出现，通常很难确定一个肿瘤的结束和另一个肿瘤的开始。因此变得难以将边缘失效与新的肿瘤生长相比作出分析。 在治疗NF2相关脑膜瘤中GKRS诱发继发恶性肿瘤 NF2基因组学遵从Knudson的双重打击假设。第一次打击通常是种系突变，而附加的体细胞突变是第二次打击，导致肿瘤抑制基因及其功能失活。关于GKRS的担忧是由于放射外科而发生的第二次突变，导致NF2突变背景下的辐射诱导肿瘤发生（radiation-induced tumorigenesis）。与散发性脑膜瘤患者相比，NF2患者接受放疗的年龄要小得多。随着时间的推移，他们也可能需要多次放射外科治疗。这可能增加NF2患者辐射诱发继发恶性肿瘤的累积风险。幸运的是，中位随访期为8.5年(0.6-25.5年)，在放疗野内没有继发恶性肿瘤的病例。先前关于SRS治疗NF2相关脑膜瘤的研究也证实没有继发恶性肿瘤。然而，需要长达数十年的较长随访期来验证当前的发现，但在GKRS治疗的 NF2患者中，似乎没有明显的恶性肿瘤(新发或转变)的增加。 结论: GKRS是治疗NF2相关脑膜瘤的有效方法，10年无进展生存率期(PFS)为94.8%，并发症发生率合理，其中大部分是暂时的。GKRS是治疗NF2患者随时间和空间推移所发生的多发性脑膜瘤的有价值的辅助治疗。对于该患者群体，在本研究的中位随访期为8.5年中，似乎没有明显的GKRS继发恶性肿瘤的风险。 GKRS在NF2相关脑膜瘤中实现了有效的肿瘤控制，并发症低且普遍可接受。在治疗的脑膜瘤患者中，似乎没有明显的GKRS治疗后诱发恶性肿瘤的风险。 |
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