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sST2

2021-06-21  金色的田野

 —— 可溶性ST2的生物学特征 —— 

ST2是白介素1受体家族的成员,也称为白介素1受体样1(IL1RL-1),ST2是“suppression of tumorigenicity 2”的缩写。1989年发现ST2,2002年Weinberg等人报告,患者发生心肌应力时,心肌细胞会表达ST2,由此引起学者关注。ST2有两个主要亚型:跨膜型或细胞型(ST2L)和可溶性型或循环型(sST2)。

ST2是白介素33(IL-33)的受体,当心肌细胞受损时,ST2是细胞分泌产生的类IL-1细胞因子。IL-33能结合ST2L,保护心肌,减少心肌纤维化、心肌细胞肥大和凋亡,改善心肌功能,IL-33与ST2L结合对心脏具有保护作用,当心肌受损,IL-33/ST2L系统结合发挥保护心脏功效。sST2与ST2L竞争结合IL-33,降低IL-33/ST2L系统保护心脏的功效。因此,IL-33与ST2L和sST2结合,在保护心脏方面分别起到积极和抑制作用(图1)。

当心肌细胞受损时,大血管(大动脉和冠状动脉)和心脏微血管系统内皮细胞产生sST2,不是心肌细胞产生的。心脏外环境产生的sST2对循环系统中总ST2数量影响尚不清数,对心衰病理生理学作用机制也不明确。

ST2也参与机体炎症反应和免疫反应,尤其参与肥大细胞和二型辅助性CD4阳性T淋巴细胞调节二型辅助性T细胞产生的相关细胞因子水平,参与免疫反应。已证实IL-33/ST2系统与主要由二型辅助性T细胞应答的疾病有关联,例如:哮喘、肺纤维化、类风湿性关节炎、胶原血管病、败血症、创伤、恶性肿瘤和纤维增生性疾病。事实上,学者在免疫疾病方面对ST2的研究要早于心血管方面。

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图1、白介素33与跨模型和可溶型ST2竞争结合。白介素33与跨模型ST2结合增加保护心脏的作用,白介素33与可溶性ST2结合消减保护心脏的作用。

—— sST2在急性失代偿心衰预后评估的研究 —— 

由NPs是伴有急性呼吸困难的心衰诊断的金标准标志物,它在心衰预后评估也具有一定的作用。随后涌现出其他生物学标志物,与NPs联合预后评估,有效性显著提高。众多生物标志物中,学者认为sST2前景最好,虽然不能作为临床诊断标准,但它在心衰预后评估风险等级管理方面作用突出。

Januzzi JL Jr等人在PRIDE(Pro Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department)研究中首次报道pro-BNP和sST2水平,使用“Presage ST2 assay”试剂盒检测志愿者sST2水平。整个研究是从急诊室收录的593例伴有急性呼吸困难的志愿者,结论:急性失代偿心衰志愿者sST2水平明显高于没有心衰的志愿者(0.50 vs 0.15 ng/mL,p<0.001),认为pro-BNP仍是心衰诊断的最佳标志物。

另外,志愿者随访结果显示:sST2水平与志愿者死亡率呈正相关,一年内死亡和存活的志愿者sST2浓度水平分别是1.08ng/mL和0.18ng/mL,得知sST2水平与心衰志愿者风险等级呈正相关,多变量分析认为sST2能很好地预测非心衰志愿者和心衰志愿者近一年内的死亡率。值得注意的是,NT-proBNP和sST2联合预后评估,两种标物浓度都高的情况下,志愿者一年内的死亡率最高,接近40%,如图2所示,文章收录后高浓度的sST2志愿者死亡迅速出现,文章刊登后的四年内高浓度的sST2志愿者一直保持着高死亡率。

PRIDE研究的一个子项目按照美国纽约心血管协会心功能分级收录了346名心衰志愿者,具体准则要求:BNP(r=0.29);NT-proBNP(r=0.41);C反应蛋白(r=0.43);肌酐清除率(r=0.22);左心室射血分数(r=0.13)。分析显示:与BNP和NT-proBNP不同,sST2水平不与年龄、既往心衰病史、体重指标、房颤等缺血性或非缺血性心衰原因存在关联。以前的研究显示sST2能很好的预测死亡率,Cox多元回归分析单一因素sST2与死亡率关联情况,结果关联性增加两倍。sST2预后评估射血分数减低和射血分数不变的心衰均表现良好,尤其对于射血分数不变的心衰预后评估,sST2的表现要优于NT-proBNP,业界认为心衰风险等级评估方面,sST2的重要性已超越NPs。伴有低水平NPs和高水平sST2的患者被要求重新进行风险等级评估,而高水平NPs(大于1000pg/mL)和低水平sST2则不能准确预测心衰患者的一年内死亡率。

PRIDE研究中Shah等人最初收录了139名志愿者,进行二维超声心动图检查,记录志愿者的右心室收缩压、左心室射血分数、左心室收缩末期和舒张末期内径、NT-proBNP水平、心率和颈静脉膨胀情况。多元分析sST2与心脏重构有关,影响心衰预后。研究结果显示:不依赖其他传统临床指标、生化指标和超声心动图,sST2能很好地独立预测心衰志愿者4年内死亡率。

检测sST2新老方法学参考值不尽相同,“Presage ST2 assay”试剂盒(Critical Diagnostics,San Diego,CA,USA)推荐的参考值为35ng/mL,心衰患者sST2浓度≥35ng/mL,认为心衰预后差。然而,急性失代偿心衰研究中sST2浓度均值比预期高,急诊室中伴有急性呼吸困难的心衰患者sST2平均浓度超出35ng/mL,为42.7ng/mL,且一年内死亡和非死亡的心衰患者sST2浓度均值分别为67.4和35.8ng/mL。另外,更严重的心衰患者的sST2的浓度值更高,举例:Zilinski等人研究严重心衰患者sST2的浓度均值为148ng/mL(四分间距88-226ng/mL),值得注意的是:针对不同群体虽然sST2浓度均值不同,但是sST2仍然能很好的预测心衰患者死亡率,而NT-proBNP、高敏肌钙蛋白和肾功则不能很好的预测心衰患者死亡率。

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图2、sST2和NT-proBNP联合评估急性失代偿心衰患者预后累积风险。

全球急性疾病研究小组针对伴有急性呼吸困难的心衰患者分析比较sST2和其他生物标志物,研究涉及5306名志愿者,分析大量的生物标志物,除临床模型外,sST2是对志愿者进行死亡风险分级的最佳标志物,它评估30天和一年内的死亡率最准确。

— sST2持续发展评估管理急性心衰患者方面的研究 —

高于sST2基线水平的心衰患者住院,持续监测患者sST2,帮助医生管理患者心衰治疗预后方案意义重大。患者生命体征和低浓度sST2可以很好地监控和指导伴有急性呼吸困难的心衰患者治疗方案,并且sST2受年龄、性别、体重指数和肾功能的影响不大,而BNP和NT-proBNP则相反。Boisot等人进行了sST2持续监测管理心衰患者的第一个研究,研究中急性呼吸困难的心衰患者每天监测sST2,根据结果调整心衰治疗方案,sST2迅速下降的住院患者取得良好的短期治疗效果,如图3描述,而sST2升高的患者6个月内死亡率很高。

近期Manzano Fernandez等人使用“Presage ST2 assay”试剂盒检测sST2,也得到类似研究结果。结果显示心衰患者sST2浓度均值由62ng/mL降低至44ng/mL,住院第四天,sST2浓度持续升到的心衰患者死亡率很高,住院当天和第四天sST2浓度均高于临界值的患者死亡率明显高于住院当天和第四天sST2浓度均低于临界值的患者,如图4。Breidthardt等人发现心衰患者住院后48小时sST2浓度显著下降,存活患者sST2浓度平均下降42%,死亡患者sST2浓度平均下降25%。

上述所有心衰预后评估研究,sST2性能均优于BNP和NT-proBNP,心衰患者住院期间监测sST2动态变化有助于心衰患者长期的预后管理。慢性心衰患者,sST2可反映心肌重构情况,监测sST2浓度,调整心肌重构治疗方案,举例:多数伴有高浓度sST2和急性呼吸困难的心衰患者受益于β受体阻滞剂治疗心衰方案。

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图3、心衰患者住院期间sST2浓度监测。

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图4、伴有急性呼吸困难的心衰患者sST2持续监测。入院当天sST2≤76ng/mL和入院4天sST2≤46ng/mL的心衰患者死亡率最低(3%)。入院当天和第四天sST2浓度均高于临界值的心衰患者死亡率最高(50%)。

 —— sST2在慢性心衰预后管理方面价值的研究 —— 

sST2不仅可以作为伴有急性呼吸困难心衰的预后管理工具,也可以作为慢性心衰的预后管理工具,Weinberg等人在PRAISE-2(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation 2)研究的子项目中首先做了相关报告,研究收录了161例非缺血性三、四级心衰患者,发现sST2浓度越高,患者死亡风险和移植手术风险越高。近期Ky等人汇总多家研究机构大量关于慢性心衰病人流行病学数据,美国宾州心衰研究中心1141例患者数据与美国西雅图心衰模型比较,评估病患一年内的死亡风险和心脏移植手术风险,美国宾州心衰研究中心的sST2和NT-proBNP联合分析与美国西雅图心衰模型得出相近结果。sST2作为独立标准评估患者个体风险,其效果与NT-proBNP相当,但不如美国西雅图心衰模型。sST2、NT-proBNP和美国西雅图心衰模型联合评估心衰风险,效率提高,可将14.9%的病患重新归入更合适的风险等级进行管理。研究中Ky比Weinberg等人发现另一个规律:患者sST2水平作为独立因素和其不良事件发生概率存在着关联性,这一规律的发现可能得益于样本数量大、更加灵敏的sST2检测方法和更大的心衰人群。西班牙巴塞罗那心衰综合研究中心使用新的高灵敏度方法检测sST2,研究收录891例志愿者,也得到相同结果。考克斯多变量比例风险模型、sST2和NT-proBNP联合评估风险等级的效果明显高于传统风险因素。更重要的是:联合评估重新划分患者风险等级可提升9.9%的评估准确度。

另外,西班牙巴塞罗那心衰综合研究中心得出结论:sST2和NT-proBNP同样都能预测伴有肾功能不全的心衰病人风险等级,sST2和其他生物标志物联合评估伴有肾衰的心衰病人风险等级,其准确度优于整体纳入研究的心衰人群。

    

西班牙巴塞罗那心衰综合研究中心还比较了不同的纤维化生物标志物。sST2和Galetin-3均与心肌纤维化和心肌重构有关联,之前的研究认为Galetin-3能评估心衰患者风险等级,两种标志物进行比较,sST2在评估风险分级方面要优于Galetin-3,两种标志物与所有原因引起的死亡率呈良好关联性,只有sST2与心血管原因引起的死亡率呈现良好的关联性。sST2具备良好心衰风险分级能力,而Galetin-3在这方面的作用很小。

已证明sST2是预测轻中度收缩性心衰患者猝死的优秀标志物,病例对照研究显示心衰猝死与高于临界值的sST2和NT-proBNP相关性达到71%,相反心衰猝死与低于临界值的sST2和NT-proBNP相关性达到4%,如图5,研究得出重要信息:目前没有任何单一标志物能很好地预测心衰患者猝死率。

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图5、sST2和NT-proBNP预测慢性心衰患者猝死时的累加价值。

近期研究已肯定sST2在慢性心衰患者预后评估风险等价的价值,心衰患者强化运动研究和CORONA(Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure)研究中也得到认同sST2的结果。Gruson等人评估了sST2、NPs和传统风险因素(年龄、左心室射血分数和肾小球滤过率)与心血管引起的死亡率关联性,结果sST2效果最佳,另一研究也肯定了sST2与NPs联合评估心衰患者风险等级的效果。Daniels等人报道了588例超声心动检测的门诊患者,患者的高水平sST2与近一年内的死亡率呈良好的关联性,其中429例无心衰既往病史的患者也出现相同的结果,sST2水平低于研究群体均值的患者6个月内没有死亡现象。

总之,这些研究揭示sST2在慢性心衰预后评估风险管理的作用,一些研究中sST2对NPs具有累加价值,一些研究中sST2的价值大于NPs。2013年美国心脏病学会和美国心脏协会指南第一次推荐ST2和Galetin-3可用于急性和慢性心衰疾病管理,二级推荐ST2可评估心衰风险等级和患者住院留诊,同时也肯定了ST2和NPs联合评估心衰预后风险等级的方案。

— sST2持续发展评估管理慢性心衰患者方面的研究 —

业界达成共识“持续监测心衰预后风险等级评估标志物变化”很重要性,近期Wu等人的研究中持续监测sST2的变化,他们收录17名健康的志愿者,持续监测8周时间,志愿者sST2的浓度出现显著的临床不稳定性,个体指数(个体单一测量和个体连续测量是否存在显著差异的统计学指标)是0.25,sST2浓度变异度为30%,远低于Galetin-3的60%和NT-proBNP的92%。sST2持续监测更有意义,Galetin-3的个体指数是1.0,表明Galetin-3持续监测意义不大。这些数据揭示sST2在监测心衰和引导心衰治疗方面潜力巨大。

三项重要研究使用“Presage ST2 assay”试剂盒连续监测慢性心衰患者sST2,均肯定连续监测sST2在慢性心衰预后管理方面的价值。第一项研究是CORONA研究的子项目,1449名心衰志愿者和1309名健康志愿者检测sST2,三个月后随机抽取志愿者进行第二次检测,志愿者平均随访时间2.6年,志愿者平均随访覆盖率为28.2%,志愿者因心血管疾病死亡、严重的心肌哽塞或中风终止随访,作为临床终点。研究中sST2基线均值17.8ng/mL(四分间距13.0-25.0),传统变量调整后,sST2基线能很好地预测志愿者因死亡、心衰恶化和心衰住院引起的临床终点。sST2、NT-proBNP和C反应蛋白联合评估志愿者,sST2不能很好地预测志愿者其他原因引起的临床终点,但能很好地预测心衰死亡、心血管疾病和心衰恶化住院原因引起的临床终点。

研究中1309名健康志愿者三个月后复测sST2浓度,其浓度变异很小(均值:0;四分间距:-3至3ng/mL),然而也有志愿者sST2浓度出现些许变化,3个月后sST2浓度增加的志愿者因心衰和其他心血管疾病住院的概率大大增加,有超过15.5%因心血管疾病住院,研究没有统计具体详细的临床终点原因。总之,健康志愿者的sST2浓度增加能准确地预测其健康状况和因心血管疾病引起的住院概率。

    

PROTECT(pro-BNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy)研究收录了因左心室收缩功能障碍引起的151名心衰志愿者,这些患者也检测了sST2浓度,其中145名志愿者多次检测sST2。该研究中sST2、高敏肌钙蛋白T(HsTnT)、生长分化因子15(GDF15)临床变量和NT-proBNP评估心衰志愿者预后,基线处sST2、HsTnT和GDF15联合评估心衰预后效果优于临床变量,NT-proBNP评估心衰预测效果极差。

sST2连续监测10个月,均值与基线比较发生显著变化,Cox比例风险模型分析得出sST2基线(<35ng/mL)与志愿者很长时间发生第一次心血管事件存在关联(HR3.0,95%CI 0.14-0.63,P=0.002)。sST2浓度由小于35ng/mL增加到大于35ng/mL与志愿者很短时间发生心血管事件存在关联(HR3.64,95%CI 1.37-9.67,P=0.009)。随访志愿者三个月和六个月的两个时间点,监测sST2浓度对志愿者心衰预后评估意义重大。

另一结果显示:随访一年,志愿者sST2低于35ng/mL的时间越长,发生心血管时间的概率越低。根据sST2浓度可将志愿者划分为三个风险等级:

    1. sST2浓度始终<35ng/mL;

    2. sST2浓度有时<35ng/mL;

    3. sST2浓度始终≥35ng/mL;

志愿者sST2浓度长期<35ng/mL预示着左心室舒张末期指数下降,说明sST2能监测左心室重构。

最后,PROTECT研究中持续监测sST2,改善心衰患者用药方案,评估治疗效果。志愿者服用高剂量的β受体阻断剂,持续监测sST2浓度始终低于基线水平,心血管发生概率远低于服用低剂量的志愿者,所以增加β受体阻断剂剂量和监测sST2浓度低于基线能有效地降低心血管事件。

VAL-HeFT(Valsartan Heart Failure Trial)研究收录了1650名伴有左心室收缩功能障碍的志愿者,持续监测sST2,监测三个时间点:志愿者入组当天、志愿者入组4个月和志愿者入组一年[40]。Cox回归模型分析,入组之前志愿者没有因心衰住院,入组当天检查sST2浓度,sST2水平与志愿者入组后第一次生病和死亡概率呈现显著的关联性。结果显示:监测志愿者入组当天的sST2浓度和NT-proBNP比较,预估效果稍差,但是12个月持续监测sST2能有效地预测心血管事件。监测志愿者sST2浓度增加,结合临床症状,c-statistics分析显示两者预测心血管事件的能力由0.71提升到0.74。但是,监测志愿者sST2浓度降低的情况下,它与心血管事件发生概率之间关联性很差。

还需要注意:血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻断剂与低浓度的sST2之间存在关联性,地高辛和利尿剂和高浓度的sST2之间存在关联性,后面的结果暗示着sST2可能与房颤和血栓之间有一定的关联。

 —— 展  望 —— 

sST2被视为心衰界的“糖化血红蛋白”,它受壁应力、炎症反应、巨噬细胞活化(纤维化)等许多不确定因素影响。总之,sST2可用于监测患者临床状态,而且它能有效地预测患者死亡概率,当患者需要进行安装除颤器、起搏器、传感器和左心室辅助装备等较大的外科手术,可以辅助医生判断患者手术风险程度。

 —— 结  论 —— 

sST2冲破种种束缚,前图远大。虽在急性和慢性心衰患者预后管理方面它还是新手,却价值无穷,近期许多报道已证明该观点。十年前,NPS被认为是检测急性心衰的金标准。此后,sST2成为心衰预后管理最有前景的标志物。两者联合指导心衰治疗,必将事半功倍,殷切期望此类具有前瞻性的文章出现。

(参考文献略)

(摘自Arquivos Brasileiros De Cardiologia,版权归其所有,

仅供内部参考)

编译:张凯

审校:姜曰晓

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