6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准百泽安®（Tislelizumab，通用名：替雷利珠单抗）单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，同时获批的适应症还有非鳞状非小细胞肺癌，至此，替雷利珠单抗已在国内获批5个适应症。
作为替雷利珠单抗在肝癌获批的第一个适应症，是基于RATIONALE 208 研究的良好结果，替雷利珠单抗作为二线及二线以上治疗晚期肝癌：
中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存期（mOS）达13.2个月深度缓解，单药治疗仍可获完全缓解（CR），带来治愈希望世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肝癌是中国第五大常见癌症，第二大肿瘤致死病因。我国的肝癌患者大部分首次诊断时已是中晚期，仅30%的肝癌患者能获得手术治疗的机会，预后差，5年生存率低成为肝癌患者的最大困难。
目前，肝癌二线治疗可选择的方案少、疗效有限、患者身体情况差对药物的安全性要求高，因此替雷利珠单抗的获批为晚期肝癌患者带来新的选择。
下面，科普君就带觅友们一起来看看替雷利珠单抗带给肝癌患者的具体获益。
一、入组患者基础情况相对更差，但总生存数据毫不逊色RATIONALE 208 研究是一项全球、多中心的II期研究，旨在评估单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。
该研究总共入组249例患者，其中122名中国患者，入组的患者基线水平相比同类研究更差，病情更复杂，恶性程度更高：
相比于其他已经公布的全球或中国肝癌二线单药PD-1药物临床研究，该研究的入组患者并不仅限于一线治疗失败的患者，有44.6%的患者接受过二线及二线以上治疗，这也就意味着即便患者已经历过多线治疗，也可能通过替雷利珠单抗获益。
令人欣喜的是，尽管入组患者的基线条件更差，RATIONALE 208研究还是取得了很好的结果：中位PFS达2.7个月，中位OS达13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据，证实了替雷利珠单抗的卓越疗效，着实是难能可贵的。
根据RATIONALE 208 研究的结果，近80%客观缓解患者持续缓解超过一年。一旦起效，大多数患者均可获得较长的无进展生存期，这也意味着，肝癌患者能够通过替雷利珠单抗获得强效持久的疾病缓解，对于因为手术、介入等情况需暂停用药一段时间的肝癌患者而言，更加具有现实意义。
同时，RATIONALE 208 研究中展现出了替雷利珠单抗对于肝癌患者的深度缓解作用，研究数据显示，有3例患者通过替雷利珠单抗的单药治疗达到了CR（完全缓解，即所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周）。
对比同样是获批肝细胞癌二线治疗适应症的国产PD-1卡瑞利珠单抗， SHR-1210 研究中并未有患者达到CR，而 RATIONALE 208 研究的3例CR患者无疑充分证明了替雷利珠单抗给晚期肝癌患者带来的深度缓解获益。在免疫治疗中，缓解深度较深的患者具有更好的疗效，生存获益也更持久[1]。
三、总体安全性良好，免疫联合治疗趋势下的潜在新选择2018年，以PD-(L)1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗开始问世，开启肝癌领域的免疫治疗新篇章。尽管多个PD-1抑制剂均在肝癌领域展示出较好的效果，创新了肝癌的治疗历史，但免疫单药治疗的有效率仍然有限，客观缓解率约为13%-18%[2-4]。
因此，围绕着免疫药物的联合治疗研究不断迸发，包括帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）等。时至今日，免疫联合治疗已被证实具有更加显著的疗效，其中，“可乐组合”一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%[5]，对比单药治疗客观缓解率翻了一番！
从免疫单药到免疫联合治疗，治疗有效率得到了明显的提高，而未来，联合治疗也成为免疫疗法探索的主要阵地。但是联合用药必然将面临着不良反应风险增加的现实问题，“生存期”和“生存质量”将会是衡量联合用药方案的重要标准。替雷利珠单抗安全性高，或许将成为联合治疗的“好拍档”。
RATIONALE 208 研究验证了替雷利珠单抗作为目前唯一结构优化的PD-1单抗，具有强效而持久的抗肿瘤活性，同时已上市的各PD1药品的中国说明书数据显示，替雷利珠单抗安全性良好，各类irAE发生率处于同类产品较低区间，这预示着使用替雷利珠单抗进行联合治疗，患者可能更容易耐受，也就意味着患者有机会更长时间使用该方案，以期达到理想的生存获益。
图注：数据来源于各产品中国说明书，非头对头比较
我们常说的PD-1单抗在结构上由两部分组成，看起来就像是一个“Y”，包括两个“触角”和一个“尾巴”，如下图所示[6]。
图注：“触角”和“尾巴”各自其职，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用
很多临床前研究都证实：传统PD-1抗体的Fc段在与巨噬细胞表面的Fc受体结合后，可导致T细胞被巨噬细胞吞噬，造成T细胞减少，影响免疫治疗疗效[7-9]。
此外，肝脏作为人体重要的免疫器官聚集了大量巨噬细胞，在免疫中发挥着重要的作用；同时对于肝癌伴HBV感染的患者，其肝脏微环境中存在着更多的M2 型巨噬细胞。M2 型巨噬细胞是肿瘤/肝炎进展的“帮凶”，并表达更多的FcγRI。传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效。
替雷利珠单抗是目前唯一进行过Fc段结构优化的PD-1单抗，能够最大限度地保留效应性T细胞数量和功能，提升潜在疗效，同时也能减少巨噬细胞引起的不良反应[10,11]。所以说替雷利珠单抗在肝癌中有潜在更好的疗效和安全性。
目前，替雷利珠单抗已获批了肝癌二线治疗的适应症，但它并未止于此，替雷利珠单抗一线治疗晚期肝癌的全球III期临床研究（RATIONALE 301）也在开展中，旨在比较替雷利珠单抗和索拉非尼作为一线治疗用于不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性，期待不久后能看见替雷利珠单抗从二线跨越至一线的突破。
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责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1].C. E. McCoach, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy. Annals of Oncology, 2017
[2].Shuikui Qin, et al.Camrelizumab in patients with previously treated hepatocellular carcinoma: amulticenter , randomized ,open-label, parallel-group, phase 2 trial. LancetOncology, 2020.
[3].Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma.
[4].J Clin Oncol 37, 2019 ASCO (suppl; abstr 4004)
[5].Andrew X. Zhu. 2020ASCO abstract4519.
[6]. Beck A, et al. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(5):315-337.
[7].Zhang T, Song X, Xu L, et al. Thebinding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on itsbiological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079–1090.doi:10.1007/s00262-018-2160-x
[8].Attribute for Immune CheckpointAntibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019;10:292. Published 2019Feb 26. doi:10.3389/fimmu.2019.00292
[9]. Arlauckas SP, Garris CS, Kohler RH, etal. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistancepathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017;9(389):eaal3604. doi:10.1126/scitranslmed.aal3604
[10]. Dahan R, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1_PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015;28(3)_285-95.
[11].Arlauckas SP, et al. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017;9(389):eaal3604.
