【原】溶血性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿症

重点难点

掌握

阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现及诊断

熟悉

阵发性睡眠性血红蛋白尿症的鉴别诊断及治疗

了解

阵发性睡眠性血红蛋白尿症的发病机制

 

一、概述

þ  阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变所致的红细胞膜缺陷性溶血病。

þ  临床主要表现为与睡眠有关、间歇发作的睡眠后血红蛋白尿。

þ  发病高峰年龄20～40岁，男性多于女性。

二、病因及发病机制

1.本病系一个或多个造血干细胞X染色体上磷脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinositol glycan class A，PIGA）基因突变所致。

2.PIGA的蛋白产物是糖基转移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）锚所必需的，GPI锚合成障碍，使得需要通过GPI锚才能链接在细胞膜上的多种功能蛋白（称为GPI锚链蛋白）缺失。

3.补体调节蛋白CD55（衰变加速因子）和CD59（反应性溶血膜抑制因子）属锚链蛋白，前者可抑制补体C3转化酶的形成，后者能阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。红细胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH发生血管内溶血的基础。

CD59：反应性溶血膜抑制因子

CD55：衰变加速因子

AChE：乙酰胆碱酯酶

C8bp：C8结合蛋白

GlyA：血型糖蛋白A

…… 二十几种锚链蛋白

糖化磷脂酰肌醇锚（GPI）

二、病因及发病机制

1.PNH病人的血液是正常和异常细胞的“嵌合体”，不同病人PIGA突变克隆的大小差别显著。

2.PIGA基因表型的嵌合决定了GPI锚链蛋白的缺失程度；PNH Ⅲ型细胞为完全缺失；Ⅱ型细胞部分缺失；Ⅰ型细胞表达正常。

3.病人体内各型细胞数量与溶血程度有关。

三、临床表现

（一）贫血 可有不同程度贫血。

（二）血红蛋白尿

（1）典型表现是晨起出现血红蛋白尿（葡萄酒样或酱油色尿）。

（2）感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林等都可诱发血红蛋白尿。

（三）血细胞减少的表现  感染和出血。

（四）血栓形成

病人有血栓形成倾向，常发生于肝静脉，其次为肠系膜、脑静脉及下肢深静脉等。

（五）平滑肌功能障碍

腹痛，食管痉挛，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状。

四、实验室检查

（一）血象

þ  大细胞或正细胞性贫血，也可呈小细胞低色素贫血；约半数病人全血细胞减少。

þ  网织红细胞增多，但不如其他HA明显。

þ  合并白细胞和（或）血小板减少。

þ  血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。

（二）骨髓象

þ  骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显。

þ  有时可呈增生低下骨髓象。

þ  长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。

（三）血管内溶血检查

（四）诊断性实验

针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。

1.流式细胞术检测CD59、CD55：表达下降

2.流式细胞术检测嗜水气单胞菌溶素变异体

①嗜水气单胞菌产生的气单胞菌溶素前体可以特异性的结合GPI锚链蛋白；

②通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体（fluorescentaerolysin，FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞；

③目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆；

④是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。

3.特异性血清学试验

酸溶血试验（Ham试验），蛇毒因子溶血试验，蔗糖溶血试验、微量补体敏感试验等。

五、诊断和鉴别诊断

诊断

（一）临床表现符合PNH

（二）实验室检查

1.酸化血清溶血试验（Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项实验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。

（1）两项以上阳性；

（2）一项阳性但是具备下列条件：①两次以上阳性；②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；③能除外其他溶血性疾病。

2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞＞10%（5%~10%为可疑），或FLAER阴性细胞大于1% 。

临床表现符合，实验室检查具备（1）项或（2）项者皆可诊断，（1）、（2）两项可以相互佐证

诊断

PNH分类（国际PNH工作组）

1.经典型PNH：该类病人有典型的溶血和血栓形成。

2.合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS。

3.亚临床型PNH：病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。

（二）鉴别诊断

1.再生障碍性贫血

2.骨髓增生异常综合征

3.自身免疫性溶血性贫血

六、治疗

无特异治疗，应避免感染等因素诱发溶血发作

（一）对症支持治疗

1.输血：必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。

2.雄激素：刺激红细胞生成。

3.铁剂：如有缺铁，小剂量铁剂治疗，如有溶血应停用。

（二）控制溶血发作

1.糖皮质激素；

2.碳酸氢钠；

3.抗氧化药物；

4.抗补体单克隆抗体 Eculizumab。

（三）血栓形成的防治

对于发生血栓者应给予抗凝治疗。

（四）异基因造血干细胞移植

目前唯一可能治愈本病的方法，权衡利弊，慎重选择。

七、预后

1)    中位生存期10～15年，部分病人出现不同程度的自发缓解。

2)    主要死亡原因是感染、血栓形成及出血。

3)    除可转变为AA外，少数转化为急性白血病或骨髓增生异常综合征。

本章小结：

1.PNH是一种后天获得性造血干细胞PIG-A基因突变，造成GPI合成异常，GPI锚连蛋白（CD55和CD59）丢失，导致补体介导的血管内溶血。

2.临床上主要表现为慢性血管内溶血，造血功能衰竭和反复血栓形成。

3.外周血流式细胞术检测 CD55、CD59和（或）FLAER 为最有价值的诊断指标。

4.糖皮质激素，重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体（依库珠单抗）可控制溶血；异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前惟一可能治愈方法。

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