“肾”谋远虑，一“利”当先——谈GLP-1RA在T2DM合并CKD患者中的应用慢性肾脏病（CKD）全球流行形势严峻慢性肾脏病指肾脏结构或功能
异常>3个月1全球8-10%成年人合并不同形式的CKD2全球每年有200万人进展为终末期肾病，这个数字每年增长5-7%3透析的5
年总生存率仅为35%3每年有240万人死于慢性肾脏病41.AmJKidneyDis.2014;63(5):713-735
2.https://www.worldkidneyday.org/facts/chronic-kidney-disease/h
ttps://pharm.ucsf.edu/kidney/need/statistics；https:/www.worldkidn
eyday.org/2019-campaign/2019-wkd-theme/3.https://pharm.ucsf.edu/k
idney/need/statisticshttps://pharm.ucsf.edu/kidney/need/statistic
s；https:/www.worldkidneyday.org/2019-campaign/2019-wkd-theme/；htt
ps://pharm.ucsf.edu/kidney/need/statistics；https:/www.worldkidney
day.org/2019-campaign/2019-wkd-theme/4.https://pharm.ucsf.edu/kid
ney/need/statistics；https:/www.worldkidneyday.org/2019-campaign/2
019-wkd-theme/https://www.worldkidneyday.org/2019-campaign/2019-w
kd-theme/糖尿病是CKD的首要危险因素数据来源于美国NHANES流行病学调查，观察1988-1994年以及2005-20
10年美国人群中CKD的发生情况，并分析不同的因素与CKD的关系，结果显示所有因素均增加CKD风险(p<0.05)，其中糖尿病是C
KD的首要危险因素BMI≥30kg/m2BMI,体质指数;CKD,慢性肾脏病；OR，比值比USRenalDataSys
tem,USRDS2013AnnualDataReport:AtlasofChronicKidneyDisea
seintheUnitedStates,NationalInstitutesofHealth,National
InstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases,Bethesda
,MD,2013美国数据显示：CKD显著增加T2DM患者死亡风险美国大型流行病学调查，数据来自NHANESIII，共收集15
046名受试者信息，计算不同人群校正年龄、性别、种族后的10年累积死亡率，结果显示在无糖尿病且无肾病的患者中，10年累积死亡率为7
.7%，下图为在T2DM人群中不同疾病状态下校正后10年累积死亡率，所示数字为相比于无糖尿病无肾病人群的多余死亡风险，结果显示糖尿
病不合并CKD轻度增加死亡风险，而糖尿病合并CKD进一步显著增加死亡风险T2DM人群合并不同临床状况的死亡率70标准化十年累积死亡
率(%)47.0%605023.9%4017.8%304.1%20无糖尿病无肾病人群的十年累积死亡率为7.7%100无肾脏疾病蛋白
尿GFR受损蛋白尿和GFR受损CKDAfkarianMetal.JAmSocNephrol2013;24:302–
308GFR,肾小球滤过率；CKD，慢性肾脏病中国最新CDC数据：糖尿病相关的CKD死亡率逐步增加数据来源于GlobalBur
denofDisease(GBD)2016研究，对其中1990-2016年中国糖尿病的患病率和死亡率、糖尿病相关的CKD死亡
率、DALYs等进行分析400.08.0350.07.06.0/10万人增加33.3％6.0300.04.5/10万人250.05
.0189.1/10万人死亡率（/10万人）DALYs（/10万人）200.04.0150.03.0165.2/10万人增加
14.5％100.02.01.050.00.00.0糖尿病相关的CKD死亡率199019952000200520102016年DA
LYs：disability-adjustedlifeyears，残疾调整生命年，DALYs测定因致死和非致死的疾病负担导
致的健康损失，由过早死亡所失去的生命年（YLD）加上合并残疾生活的年数（YLLs）计算得出；CKD，慢性肾脏病；CDC，中国疾病预
防控制中心LiuM,etal.DiabetesMetab.2019Jun;45(3):286-293.糖尿病相关的
CKD导致的DALYs继糖-心、糖-肾密切关联后，心-肾综合征受到越来越广泛的重视2019AHA心肾综合征科学声明缺血心肌病心律
失常急性心脏损伤来自高压压力感受器的迷走神经和舌咽传入神经心输出量外周血管收缩体液信号血管紧张素-II释放细胞因子分泌灌流尿钠排泄
受阻水排泄钠排泄静脉压肾上腺交感神经醛固醇肾灌注不足肾小管细胞毒性肾小球滤过率降低氧输送减少利尿剂抵抗坏死/凋亡器官水肿肾单位外周
血管收缩急性肾损伤肌酐，胱抑素CAHA，美国心脏协会Circulation.2019;139:e840–e878故多项糖尿病领域
权威指南建议，糖尿病患者应关注肾脏2017CDS指南：“我国约20-40%糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD和终末期肾病的
主要原因”2019ADA指南：将CKD列入治疗路径中进行评估2018ADA/EASD共识：将CKD列入治疗路径中进行评估CKD
，慢性肾脏病；CDS，中华医学会糖尿病学分会；ADA，美国糖尿病学会；EASD，欧洲糖尿病研究协会中华医学会糖尿病学分会,中国2
型糖尿病防治指南（2017年版）.中华糖尿病杂志,2018.10(1):p.4-67.DaviesMJetal.,
DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.DiabetesCare2019;42(S
uppl.1):S90–S102目录0102展望未来，GLP-1RA具有肾脏保护效应吗？立足当下，在T2DM合并CKD患者中如何
安全使用新型降糖药物？21世纪以来，新型降糖药物不断涌现SGLT-2抑制剂溴隐亭考来维纶降糖药物分类DPP-4抑制剂吸入型胰岛素普
兰林肽GLP-1受体激动剂格列奈类噻唑烷二酮类胰岛素类似物α-糖苷酶抑制剂人胰岛素GLP-1，胰高糖素样肽-1；DPP-4，二肽基
肽酶-4；SGLT-2，钠-葡萄糖共转运蛋白-2二甲双胍KahnSE,CooperME,DelPratoS.Lanc
et2014;383:1068–83.磺脲类动物胰岛素19201930194019501960
19701980199020002010年不同药物代谢方式有所不同，其中利拉鲁肽不经过肾脏清
除GLP-1受体激动剂SGLT-2抑制剂DPP-4抑制剂获批药物消除方式达格列净主要经肾卡格列净原型经粪便(41.5%)，代谢产
物经尿(30.5%)恩格列净无活性代谢产物经粪便(41%)和经尿(54%)获批药物消除方式艾塞那肽主要经肾小球滤过后经蛋白水解降
解利司那肽经肾小球滤过，肾小管重吸收，而后代谢降解利拉鲁肽与大分子蛋白清除方式相似，无特异器官作为主要清除途径获批药物消除方式西格
列汀~80%经肾排泄维格列汀主要经肾(22%原型，55%一级代谢产物)沙格列汀经肾排泄(12-29%原型，21-52%为代谢产物)
利格列汀肠肝系统(>70%，以原型排出),肾(<6%)阿格列汀主要经肾(>70%以原型排出)GLP-1，胰高糖素样肽-1；DPP-
4，二肽基肽酶-4；SGLT-2，钠-葡萄糖共转运蛋白-2ClinPharmacol.2016Jun23;8:61-81因
此，不同新型降糖药物适用于不同的肾功能阶段药物分类eGFR(ml/min/1.73m2)(相应分期)治疗药物获批剂量60-89(2
期)45-59(3a期)30-44(3b期)15-29(4期)<15(5期)DPP-4i西格列汀25-100mg/d√√a———维
格列汀50-100mg/d√√a———沙格列汀2.5-5mg/d√√———利格列汀5mg/d√√√√√阿格列汀6.25-25mg/
d√————GLP-1RAs艾塞那肽bid5-10μgbid皮下注射√√√XX艾塞那肽ow2mgow皮下注射√√√XX利司
那肽10-20μg/d皮下注射√√√XX利拉鲁肽0.6-1.8mg/d皮下注射√√√√XSGLT-2i达格列净5-10mg/d√√
XXX卡格列净100-300mg/d√—XXX恩格列净10-25mg/d√√XXX以上内容均基于产品的中国说明书描述，√：适用且无
需剂量调整；—：根据不同情况适用/考虑降低剂量，频繁监测健康状态；X：禁忌；a:如eGFR≥50ml/min无需剂量调整，否则需调
整剂量；bid:每天两次；ow：每周一次LIRA-RENAL：探索利拉鲁肽在肾功能受损患者中的疗效和安全性研究DaviesMJ
etal.DiabetesCare2016;39:222-30.LIRA-RENAL:研究设计主要终点治疗26周HbA1
c自基线的变化其他指标体重、FPG等自基线变化安全性指标利拉鲁肽1.8mgOD+背景药物双盲、安慰剂对照、随机临床试验
，为期26周试验目的：评估T2DM合并中度肾功能受损患者在已有药物基础上添加利拉鲁肽或安慰剂治疗的疗效和安全性安慰剂+背景药物
1周随访随机分组(1:1)治疗终点N=279治疗周期26周主要纳入标准18-80岁T2DM患者，稳定的糖尿病治疗>90
天，HbA1c7-10%BMI25-45kg/m2筛查时中度肾功能受损诊断超过90天BMI,体质指数;FPG,空腹血糖;
HbA1c,糖化血红蛋白;OD,每天一次;T2DM,2型糖尿病；中度肾功能受损定义为肾小球滤过率估算值(eGFR)30-
59ml/min·1.73m2DaviesMJetal.DiabetesCare2016;39:222-30.LIRA
-RENAL:在中度肾功能受损的T2DM患者中，利拉鲁肽显著降HbA1c达1.05%8.2利拉鲁肽1.8mg安慰剂8.0Hb
A1c(%)治疗26周HbA1c自基线变化(%)7.8-1.057.67.47.27.06.86.66.495%CI:–
0.90;–0.4306.2p<0.000102468101214161820222426ETD-0.66随机化后的时间(周)
CI,置信区间;ETD,估算的治疗差异;HbA1c,糖化血红蛋白DaviesMJetal.DiabetesCa
re2016;39:222-30.LIRA-RENAL:在中度肾功能受损的T2DM患者中，利拉鲁肽治疗显著减重达2.41kg利
拉鲁肽1.8mg安慰剂9998治疗26周体重自基线变化(kg)9796-2.4195体重(kg)9493929190095
%CI:–2.24;–0.4089p=0.005202468101214161820222426ETD–1.32随机化后的
时间(周)BMI,体质指数;CI,置信区间;ETD,估算的治疗差异DaviesMJetal.DiabetesC
are2016;39:222-30.且两组的低血糖发生率无明显差异患者比例(%)低血糖定义：重度低血糖：受试者无法自我治疗；确诊
的症状性低血糖:血糖≤3.9mmol/L伴随症状;无症状低血糖:血糖≤3.9mmol/L且无症状;相对低血糖:有
症状但血糖>3.9mmol/LDaviesMJetal.DiabetesCare2016;39:222-30.利拉
鲁肽组严重不良反应少，耐受性良好患者比例(%)AE,不良事件DaviesMJetal.DiabetesCare201
6;39:222-30.小结立足当下，在T2DM合并CKD患者中如何安全使用新型降糖药物？1CKD是糖尿病患者需要关注的重要问题，
随着新型降糖药物的不断出现，解决患者安全用药迫在眉睫DPP-4i、GLP-1RA及SGLT-2i依据药物自身的药代动力学特点，在不
同肾功能阶段的使用存在差异2LIRA-RENAL显示了利拉鲁肽在中度肾功能受损患者中应用良好的疗效和安全性3目录0102展望未来，
GLP-1RA具有肾脏保护效应吗？立足当下，在T2DM合并CKD患者中如何安全使用新型降糖药物？LEADER研究中将微血管事件作为
研究终点之一LEADER多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访的3b期临床研究9340例随机化的受试者分布在32个国家的
410个LEADER研究中心中国有7个研究中心的92名患者参与研究肾脏事件：新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增(eGFR≤45ml
/min·1.73m2)，需要连续肾脏替代治疗，肾源性死亡视网膜病变：需要视网膜光凝术，玻璃体出血，糖尿病致盲微血管事件eGFR，
肾小球滤过率估算值MarsoSPet.alAmHeartJ.2013;166:823-830.e5?LEADER研究中约
65%的患者基线肾功能异常不同肾功能患者比例(%)正常肾功能eGFR≥90ml/min/1.73m2轻度肾功能受损eGFR60-
89ml/min/1.73m2中度肾功能受损eGFR30-59ml/min/1.73m2重度肾功能受损eGFR＜30ml/min
/1.73m2eGFR，肾小球滤过率估算值SupplementtoNEnglJMed2017;377:839-48.利
拉鲁肽LEADER研究：利拉鲁肽显著降低微血管事件风险达16%安慰剂HR:0.8495%CI(0.73-0.97)p=0.0
2微血管事件的患者比例(%)有风险的患者利拉鲁肽466846184530444643444234413740381603444安慰
剂467246314504437342604134403039211589422自随机后的时间(月)CI，置信区间；HR，风险比M
arsoSPetal.NEnglJMed.2016Jul28;375(4):311-22LEADER研究：利拉
鲁肽显著降低肾脏事件风险达22%肾脏事件：新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗，肾源性死亡HR:0.7895%
CI(0.67-0.92)p=0.003发生肾脏事件的患者比例(%)安慰剂利拉鲁肽有风险的患者利拉鲁肽466846354561
449244004304421041141632454安慰剂46724643454044284316419640943990161
3433自随机后的时间(月)CI，置信区间；HR，风险比MannJFEetal.,NEnglJMed2017;37
7:839-48其中肾脏获益主要由新发大量白蛋白尿驱动HR(95%CI)利拉鲁肽安慰剂N%N%患者数46681004672100
微血管终点0.84(0.73-0.97)3557.64168.9肾脏事件0.78(0.67-0.92)2685.73377.2新发
持续大量白蛋白尿0.74(0.60-0.91)1613.42154.6血清肌酐倍增0.89(0.67-1.19)871.9972.
1需要连续肾脏替代治疗0.87(0.61-1.24)561.2641.4肾源性死亡1.59(0.52-4.87)80.250.10
.20.5123HR(95%CI)利于安慰剂利于利拉鲁肽HR，风险比；CI，置信
区间；N，患者数MannJFEetal.,NEnglJMed2017;377:839-48此外，利拉鲁肽治疗显著延
缓eGFR下降和尿白蛋白肌酐比升高利拉鲁肽显著延缓尿白蛋白肌酐比升高利拉鲁肽显著延缓eGFR下降35eGFR(ml/min/1.7
3m2)安慰剂853080尿白蛋白肌酐比7525利拉鲁肽7036个月时估计的试验组-安慰剂组比率为1.02(95%CI，1.00-
1.03)P=0.016520利拉鲁肽安慰剂6055155036个月时估计的试验组-安慰剂组比率为0.83(95%CI，0.79
-0.88)P<0.001随机化后时间(月)10061224
36480CI，置信区间；eGFR，肾小球滤过率估算值；eGFR以MDRD公式计算2
43648012MannJFEetal.,NEnglJMed2017;377:839-48随机化后时间(月)GLP
-1RAsemaglutideCVOT——SUSTAIN6研究亦显示肾脏事件风险的显著下降肾脏事件：新发持续大量白蛋白尿，血
清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗安慰剂HR:0.6495%CI(0.46;0.88)p=0.005发生事件的患者比例(
%)Semaglutide自随机后的时间（周）SupplementtoMarsoSPetal.NEnglJMed
2016;375:1834–1844基于CVOT证据，2019ADA指南推荐：对于合并心衰或CKD的T2DM患者，可选择有心血
管获益的GLP-1RA以心衰或CKD为主选择在CVOT中具有降低心衰风险和/或延缓CKD进展证据的SGLT-2i，如eGFR在适当
水平?或如不耐受SGLT-2i或有禁忌症，或eGFR低于适当水平?，联合已证实具有CVD获益的GLP-1RA如HbA1c不达标在
心衰时避免使用TZD选择已证实心血管安全性的药物:考虑联合另一类已证实具有心血管获益的药物在心衰时选择DPP-4i(除沙格列汀外
)(如未使用GLP-1RA)基础胰岛素磺脲类CKD，慢性肾脏病；T2DM，2型糖尿病；GLP-1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；
eGFR，肾小球滤过率估算值；TZD，噻唑烷二酮；SGLT-2i，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制
剂；CVOT，心血管结局试验；已证实具有CVD获益是指说明书中有减少CVD事件的适应症。对于GLP-1RA，证据强度由高到低是利
拉鲁肽>semaglutide>艾塞那肽周制剂；?需注意SGLT-2i的起始和继续治疗存在差异，因为每个药物的eGFR适用区间不同
DiabetesCare2019;42(Suppl.1):S90–S102糖尿病患者CKD发生机制：血流动力学和代谢因素共同
促成肥胖胰岛素抵抗与β细胞功能障碍肾血管调节受损血管收缩剂AngⅡ,ET-1高血糖全身性高血压入球小动脉线粒体肾小球高压出
球小动脉血脂异常系膜扩张系膜细胞增生肾小球毛细血管葡萄糖依赖性途径糖基化糖基化终产物形成多羟基化合物生长因子TGF,VEGF促炎
细胞因子IL-1,IL-6,TNF氧化应激入球小动脉扩张剂ANP,NO,激肽,COX，代谢产物己糖胺肾小球基底膜增厚致密斑信
号球管反馈蛋白激酶C足细胞病CKD，慢性肾脏病；AngII，血管紧张素II；ANP，心房尿钠肽；COX，环氧化酶；ET-1，内
皮素-1；IL，白细胞介素；NO，一氧化氮；ROS，活性氧；PGC，肾小球毛细血管静水压；PT，近曲小管；TNF，肿瘤坏死因子；T
GF，转化生长因子；VEGF，血管内皮生长因子MuskietMH,etal.NatRevNephrol.?2014F
eb;10(2):88-103.?机制一：GLP-1RA通过多条途径改善肾脏血流动力学↑胰岛素↑一氧化氮↑心房利钠肽↑内皮素1入球
小动脉出球小动脉糖尿病相关肾小球高滤过血管舒张血管收缩↑肾小球静水压↓肾小管肾小球反馈↓肾小球囊内压↑血管紧张素-Ⅱ↑远曲小管钠重
吸收↑血管紧张素-I↑胰高糖素↑氨基酸肾素↑葡萄糖↑血管紧张素原进食↑葡萄糖ROS，活性氧；GLP-1，胰高糖素样肽-1；GLP-
1RA，胰高糖素样肽-1受体激动剂；NHE3，钠-氢交换异构体3；SGLT，钠-葡萄糖共转运蛋白MuskietMHA,eta
l.,NatRevNephrol.2017Oct;13(10):605-628.机制二：GLP-1RA显著降糖、减重、
降压、调脂从而发挥间接肾脏保护作用1.Marreetal.DiabetMed.2009;26;268–278(LEA
D-1)2.Naucketal.DiabetesCare.2009.2.32;84–90(LEAD-2);G
arberetal.Lancet.2009.3.373:473–481(LEAD-3).4.Zinmanet
al.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4).5.Russell-Jonese
tal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).6.Buseetal.La
ncet.2009;374:39–47(LEAD-6).7.Pratleyetal.Lancet.2010:37
5;1447–1456(LIRA-DPP-4i).8.ZhaoD,etal.ClinExpHypertens.
2019Oct15:1-8.doi:10.1080/10641963.2019.16767719.FonsecaVA
etal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCon
gress,4–8December2011,Dubai,UAE.机制三：GLP-1RA利拉鲁肽可能通过减少肾脏炎症细胞浸
润发挥肾脏保护作用一项动物实验将LDL受体敲除小鼠随机分为三组，分别行5/6肾脏切除+盐水每日一次皮下注射（构建尿毒症模型，NX组
）、假手术（SHAM组）和5/6肾脏切除+利拉鲁肽1000ug/kg每日一次皮下注射（NXLIRA组），13周后以流式细胞术检测
小鼠肾脏浸润的炎症细胞P<0.01P<0.05CD68+F4/80-(细胞数/mg肾脏)CD68+F4/80-标志单核样细胞B
isgaardLSetal.PLoSOne.2016Dec16;11(12):e0168396机制四：GLP-1抑
制肾小管对钠的重吸收，利钠利尿一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，纳入12名健康成年男性，输注GLP-1或安慰剂2小时，2小时洗
脱期后，输注安慰剂或GLP-12小时，检测试验对象的肾小球滤过率、肾脏锂排出分数及钠清除率16014012010080钠清除率增
加40%P=0.007输注GLP-1相对输注安慰剂变化(%)锂排出分数增加9.2%P=0.013锂排出分数钠清除率锂排出
分数计算方法为锂清除率/肾小球滤过率，代表近端肾小管对钠的重吸收情况，锂排出分数越大，代表肾小管对钠的重吸收越少SkovJ,e
tal.JClinEndocrinolMetab.2013Apr;98(4):E664-71.机制五：利拉鲁肽治疗
显著改善小鼠肾脏纤维化一项动物实验选取雄性C57BL/6小鼠，随机分组后，一部分通过输尿管梗阻术构建肾脏纤维化模型(UUO)，另一
部分接受假手术(Sham)，从手术日开始，分别随机接受利拉鲁肽300ug/kg或盐水每12小时一次共7天，取出小鼠左肾进行组织学分
析间质纤维化面积-Masson染色(%)UUO/盐水UUO/利拉鲁肽Sham/盐水Sham/利拉鲁肽15Masson染色15
10天狼腥红染色间质纤维化面积-天狼腥红染色(%)10##5##5Sham/盐水Sham/利拉鲁肽UUO/利拉鲁肽UUO/盐水Sham/盐水Sham/利拉鲁肽UUO/利拉鲁肽UUO/盐水00(A)Masson染色(蓝色区域代表纤维化)(B)天狼腥红染色(红色区域代表纤维化）P<0.001vsSham/盐水组;##P<0.01vsUUO/盐水组LiYKetal.,PharmacolRes.2018May;131:102-111.小结大型CVOTLEADER研究证实，利拉鲁肽可显著减少T2DM患者肾脏事件发生风险，主要由新发大量白蛋白尿风险降低驱动，同时利拉鲁肽能延缓eGFR下降，具有明确的肾脏获益糖尿病通过代谢因素和血流动力学改变对肾脏结构和功能产生损伤，有研究发现，GLP-1RA能通过多种通路改善血流动力学，改善球内压，同时改善多重代谢危险因素，减少肾脏炎症，并促进肾脏排钠，这些都可能是利拉鲁肽肾脏获益的机制，更明确的机制有待进一步研究总结立足当下，GLP-1RA在T2DM合并CKD患者中的应用糖尿病是CKD的首要危险因素，CKD显著增加糖尿病患者死亡风险DPP-4i、GLP-1RA及SGLT-2i等新型降糖药物因其自身的药代动力学特性不同而在肾功能不同阶段的使用存在差异LIRA-RENAL研究显示，利拉鲁肽在中度肾功受损患者中应用疗效好，兼具安全性展望未来，GLP-1RA具有肾脏保护效应LEADER研究证实利拉鲁肽可显著减少患者微血管事件及肾脏事件发生风险，延缓eGFR下降GLP-1RA可能通过改善肾脏血流动力学、改善代谢因素、减轻肾脏炎症、促进肾脏排钠等机制发挥肾脏保护作用谢谢 |
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