黑色素瘤发病率持续增加，但晚期黑色素瘤病死率在过去10年间有所下降，这主要得益于检查点免疫疗法和BRAF靶向疗法。《新英格兰医学杂志》上月初发表综述（Recent advances in the treatment of melanoma. Curti BD, Faries MB. N Engl J Med 2021;384:2229-40.），着重介绍黑色素瘤治疗领域的新进展，包括分期改变、手术治疗以及高危和晚期黑色素瘤全身性疗法。《NEJM医学前沿》在此简介该综述主要内容。阅读全文翻译，请点击微信小程序图片，访问《NEJM医学前沿》官网或APP。 NEJM医学前沿黑色素瘤治疗领域的新进展小程序突变和基因表达谱分析在黑色素瘤治疗中的应用越来越普遍，但AJCC-8分期系统未纳入分子特征。对基因表达谱进行的回顾性评估表明其有望改进预后判断，以及阳性前哨淋巴结概率估算。应用基因表达谱标签可能有助于选择采取前哨淋巴结活检或全身性辅助疗法的患者，但仍需通过更多前瞻性评估来验证该方法。
图1. 已批准的黑色素瘤疗法及其2年总生存率 黑色素瘤是突变负荷最高的实体瘤，这可能是宿主免疫应答的新抗原来源，而且可能预示对免疫治疗有应答。黑色素瘤的大多数突变为乘客突变（passenger mutation），但可作为药物靶点的一些驱动突变（例如BRAF突变）已彻底改变了其治疗。其他驱动突变包括RAS和NF1突变，但迄今尚未成功研发出靶向这些突变的疗法。对于Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者，我们应在确诊时进行BRAF检测。90%以上的黑色素瘤患者患局灶性或区域性黑色素瘤，此类患者的主要疗法是手术。现行标准手术方法与既往手术方法相比，创伤明显更小，致病率更低，但具有同等或更高的准确度和效果（图2）。对于薄黑色素瘤（＜2 mm），切除原发肿瘤的安全切缘最初缩窄到2 cm，之后又缩窄到1 cm。关于中厚黑色素瘤（1～4 mm）的试验数据表明2 cm切缘是安全的，最近关于较厚黑色素瘤（＞2 mm）的试验表明2 cm切缘是安全的。MelMarT-Ⅱ试验正在比较T2b期或更高分期黑色素瘤的1 cm切缘和2 cm切缘，旨在确定进一步缩窄切缘是否安全。
图2. 原发性黑色素瘤切缘宽度和淋巴结清扫术建议的演变前哨淋巴结活检只切除接受直接淋巴引流的淋巴结，因此降低了致病率（包括淋巴水肿），并且可对淋巴结病变进行更精确评估，提高分期准确度。目前，除淋巴结转移风险很低的患者之外，其他患者需接受切缘1 cm或2 cm的广泛切除术（根据肿瘤厚度而定），并行淋巴标测和前哨淋巴结活检。前哨淋巴结转移的大多数患者可选择接受淋巴结观察，包括淋巴结超声检查，而不是接受完全淋巴结清扫术。目前有待解答的重要问题是如何正确选择需要接受前哨淋巴结活检的患者。检查点抗体联合疗法已经改变了晚期黑色素瘤患者的结局。伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗使患者达到53%的缓解率，现在已成为大多数晚期黑色素瘤患者的标准免疫治疗（表1）。检查点抗体联合疗法增加了免疫介导的毒性作用，但我们可以通过延迟给药、糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子抗体治疗副作用。表1. 各项临床试验中晚期不可切除黑色素瘤的联合检查点阻断疗法（CTLA-4联合PD-1）
检查点免疫疗法可使包括脑部在内任何器官的黑色素瘤消退。研究表明，在转移灶最大尺寸达到3 cm的脑转移患者中，伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗可使57%的患者达到颅内缓解。其他内脏部位的客观缓解率为56%。对于表达BRAF V600E突变的黑色素瘤，应用BRAF靶向治疗可达到类似的颅内和颅外缓解。手术、放射手术和全脑照射对于控制脑转移仍然很重要。虽然检查点阻断疗法可改善大多数患者的生存，但只有少数患者达到完全缓解或治愈。人们已提出多种潜在的肿瘤介导的耐药机制，而对免疫治疗的获得性耐药可通过JAK1/2细胞因子信号通路或通过β2-微球蛋白表达降低发生。JAK1/2突变可降低PD-L1表达，减弱干扰素抗增殖作用，并且减少向免疫细胞的肿瘤抗原呈递。β2-微球蛋白的截短突变可导致MHC-1表达丧失和免疫识别能力降低。检查点抗体联合疗法的巨大成功改变了黑色素瘤的治疗，但仍存在许多问题。对于BRAF突变型黑色素瘤患者，我们尚不确定免疫治疗和靶向治疗的最佳顺序。晚期黑色素瘤患者的生存率显著提高，但治愈可能性仍然很低。生物标志物对治疗应答情况和毒性作用预测价值有限。其他黑色素瘤亚型（包括黏膜和葡萄膜黑色素瘤）对检查点抑制疗法的应答较弱，但CTLA-4和PD-1联合抑制疗法已显现出令人鼓舞的早期结果。维莫非尼是美国FDA批准的第一种用于黑色素瘤的BRAF靶向药物。虽然患者对维莫非尼的最初应答迅速且有临床意义，但无进展生存期只有5.3个月，这表明采用单药治疗时，患者因MAP激酶再活化而快速产生耐药。BRAF和MEK联合抑制疗法解决了上述耐药机制，现已成为黑色素瘤患者的标准靶向治疗（表2）。目前尚无对各种BRAF和MEK联合抑制方案进行比较的随机对照试验，因此无法确定缓解率和生存率是否有差异。
BRAF+MEK靶向治疗可使患者疾病控制数年，其主要局限性是获得性耐药。在临床实践中，靶向治疗通常作为肿瘤负荷高且有症状患者的一线治疗，因为应用该方案的应答速度可能比应用免疫治疗快。大多数晚期BRAF突变型黑色素瘤患者最终都接受了靶向和免疫两种治疗。KIT突变通常见于黏膜和肢端黑色素瘤。酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）对KIT突变型黑色素瘤有抗肿瘤活性。伊马替尼使KIT突变型患者达到53%的缓解率和3.9个月的无进展生存期，但未能使KIT扩增的黑色素瘤消退。耐药机制包括NRAS等其他驱动突变和KIT拷贝数扩增。伊匹木单抗是第一种被证明可延长无复发生存期和总生存期的药物。但随后PD-1阻断疗法与伊匹木单抗或安慰剂（CheckMate 238和KEYNOTE-054）的比较结果表明，前者疗效较好且毒性作用较少，这使得PD-1阻断疗法成为切除术后Ⅲ期BRAF野生型黑色素瘤患者的标准辅助治疗（表3）。抗PD-1疗法也可用于切除术后的Ⅳ期黑色素瘤患者，近期数据支持对此类患者联合应用伊匹木单抗和纳武利尤单抗。BRAF和MEK联合抑制疗法是Ⅲ期BRAF突变型黑色素瘤的标准辅助治疗方案。
† 在ⅢA期黑色素瘤中，淋巴结转移灶的最长尺寸必须超过1 mm。PD-1阻断疗法以及BRAF和MEK联合抑制疗法对切除术后的ⅢB期、ⅢC期和Ⅳ期黑色素瘤均有明确益处。两种方案的副作用不同，靶向治疗的毒性作用较常见，但较容易逆转。患者和医护人员可根据预期的毒性作用或给药途径和时间表选择治疗方案。一项进行中的3期随机试验（NCT04099251）在ⅡB或ⅡC期黑色素瘤患者中比较检查点免疫疗法和监测，该试验可能会改变以深部浸润或溃疡为特征的高危早期原发性黑色素瘤的标准治疗。新辅助治疗尚未成为标准治疗，但是目前最受关注的研究领域。一项随机2期研究比较了新辅助BRAF+MEK联合抑制治疗和单纯手术，新辅助+辅助靶向治疗组患者无事件生存期显著较长（表4）。
临床前数据和数项小规模试验提示，术前应用检查点阻断疗法可能比术后应用更为成功。采用标准剂量伊匹木单抗（3 mg/kg体重）和纳武利尤单抗（1 mg/kg）进行联合阻断可使患者达到高缓解率，但有显著毒性作用。OpACIN-neo试验应用了改良治疗方案（1 mg/kg伊匹木单抗和3 mg/kg纳武利尤单抗，术前给予两剂），结果缓解率为57%，有中度毒性作用。正在进行的PRADO试验有可能确定新辅助治疗后可否安全地缩小切除术范围。在新辅助治疗中，尚未开展比较靶向治疗和免疫治疗的随机试验。然而，患者对检查点阻断疗法产生显著应答后极低的复发率增加了人们对该方法的热情。talimogene laherparepvec（TVEC）是经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒，其特征是毒力降低和选择性瘤内病毒复制。一项3期随机试验表明，TVEC显著提高了持久客观缓解率。TVEC主要副作用限于一过性注射部位反应、疲劳和发热。对于有合并症因而可能无法接受检查点阻断疗法的患者，TVEC可能是有价值的治疗方案。在BRAF突变型晚期黑色素瘤患者中确定靶向治疗和免疫检查点治疗的顺序是一个活跃的研究领域。其中，DREAMseq评估Ⅲ～Ⅳ期BRAFV600黑色素瘤患者应用达拉非尼+曲美替尼和伊匹木单抗+纳武利尤单抗的顺序。ImmunoCobiVem评估经过初始BRAF和MEK抑制治疗后，应该继续使用维莫非尼+考比替尼进行BRAF和MEK联合抑制治疗，然后再使用阿替利珠单抗进行PD-L1阻断治疗，还是应该以相反顺序治疗。SECOMBIT正在研究在疾病进展时：1）应用康奈非尼+贝美替尼后跟伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗；2）以相反顺序应用相同治疗；3）应用康奈非尼+贝美替尼并在8周后改为伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，并在疾病进展后恢复为康奈非尼+贝美替尼治疗。对于接受检查点阻断疗法后发生疾病进展的患者，最佳治疗方案尚未确定，但使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞疗法有一定希望。虽然FDA尚未批准TIL用于黑色素瘤的治疗，但在既往治疗后疾病进展的黑色素瘤患者中，TIL已经与用于预处理的化疗大剂量白介素-2联合使用，并达到了24%的完全缓解率和55%的总缓解率。转移性葡萄膜黑色素瘤治疗方案的改进将是一项重要进展，因为虽然检查点免疫疗法具有活性，但对黑色素瘤这一亚型的疗效低于对皮肤源性黑色素瘤的疗效。分别有33%和39%的葡萄膜黑色素瘤携带GNAQ和GNA11突变。这些突变影响MAP激酶和PI3K通路的信号传导，并且可作为口服药物的靶点。MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）和蛋白激酶C抑制剂IDE196已进入临床试验，用于治疗携带GNAQ突变的Ⅳ期葡萄膜或皮肤黑色素瘤。临床上也在积极研发应用黑素细胞谱系蛋白gp100治疗葡萄膜黑色素瘤。gp100的免疫原性肽已知存在于HLA-A2.01组织类型中，一种名为tebentafusp的双特异性抗体靶向gp100和CD3，可以诱导T细胞杀伤表达gp100的肿瘤细胞。1期试验结果证实了tebentafusp对转移性葡萄膜黑色素瘤的临床和免疫活性。一项比较tebentafusp与免疫检查点抗体疗法的随机3期研究（NCT03070392）结果预计将于2021年发表。
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