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▎药明康德内容团队编辑 之所以有那么多的争议，焦点其实还是在阿尔茨海默病的典型病理特征——淀粉样蛋白沉积上。它在阿尔茨海默病中究竟扮演了怎样的角色？清除淀粉样蛋白沉积就能治疗阿尔茨海默病吗？ 图片来源：Cameron Strandberg from Rocky Mountain House, Alberta, Canada, CC BY 2.0 <https:///licenses/by/2.0>, via Wikimedia Commons 相反，即便火柴还在，但只要能把火势控制在局部，对于阿尔茨海默病来说其实可能也就够了。“如果不引发神经炎症，就不会有痴呆的症状，”Tanzi教授说道，“我们知道虽然有一些个体的大脑里有很多沉积和缠结，但几乎没有神经炎症，他们也就没有症状。” 今日，顶尖学术期刊《自然》在线发表一篇来自Tanzi教授联合团队的重要论文，证实了扑灭 “森林大火”的重要性与可行性。这一发现对于阿尔茨海默病的新药开发有着指导意义。 为什么神经炎症那么重要呢？因为在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的作用下，免疫系统的过度反应带来的神经炎症会导致神经元的死亡，而这是患者认知能力衰退的主要原因。 研究人员们指出，一旦神经元开始死亡，就会激活大脑里的小胶质细胞和星形胶质细胞。在正常情况下，这两类细胞对大脑应该起保护作用，清除细胞残骸。而当它们发现异常的神经元死亡后，就会误以为大脑发生了感染，然后对整片区域进行清洗，结果反而是好心办了坏事。 Tanzi教授提到，死于神经炎症的脑细胞，数量是死于淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的脑细胞的十倍！ 也就是说，即便存在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结，但只要不引起神经炎症的“森林大火”，就可能控制住阿尔茨海默病的病情。 为了找到“灭火”的方法，研究人员们做了进一步的探索。他们发现一部分星形胶质细胞会分泌一种叫做IL-3的分子。先前的研究就发现这种分子和神经退行性疾病有关，但它扮演的角色却一直没有得到阐明。 在小鼠模型中移除了IL-3之后，研究人员们发现小鼠产生了更大的淀粉样蛋白沉积，在记忆力上相较对照组也表现更差。这些结果表明IL-3可能在阿尔茨海默病中起到了某种保护作用。 而小胶质细胞正是IL-3的作用对象。无论是在人类还是小鼠中，但凡罹患阿尔茨海默病，小胶质细胞表面的IL-3受体表达都会增加。相比之下，正常的小鼠，或是没有痴呆症的人类样本中则没有观察到这一现象。 当研究者们直接往动物模型的大脑中注射IL-3之后，他们发现小胶质细胞开始聚集在淀粉样蛋白沉积附近进行清扫。在四周的持续治疗下，这些动物的记忆力有所改善，淀粉样蛋白沉积也有所减少。 研究人员们指出，这些结果表明在阿尔茨海默病里，星形胶质细胞会释放IL-3信号，寻求小胶质细胞的帮助。而在IL-3的作用下，原本会乱杀一通的小胶质细胞一改常态。它们不但没有扩大影响、引发大范围的神经炎症，还会开始专注清扫淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结！ 如果套用Tanzi教授的比喻，IL-3不但能阻止大脑中的免疫细胞“火上浇油”，还能进一步对火源进行扑灭。这样一来，阿尔茨海默病的病情也就有望被控制住了。 总结来看，该研究表明星形胶质细胞会通过IL-3来“教育”小胶质细胞，抑制它们引起的神经炎症，并进一步清除大脑中的阿尔茨海默病典型病理——淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。这条信号通路也有望在未来为新药研发提供思路，带来治疗阿尔茨海默病的全新药物。 |
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