1 哪些潜在线索提示患儿是自身免疫性脑炎
医生怀疑患儿有自身免疫性脑炎依据的是以下3个条件[3]，见表1。当一个思维发育完全正常的儿童突然出现亚急性认知和精神症状要高度怀疑此病。学龄期儿童最先被注意到的症状是记忆力下降，特别是短期记忆丧失；其次是精神状态改变，不好带养、性格改变、嗜睡，这些症状往往发生在3个月之内。第1、2点往往不被周围人认识。当出现了中枢神经系统症状，如痫样发作时，家长会重视，看病就医。当脑脊液白细胞计数>5×106/L，头MRI出现炎症样改变时，医生会重视，想到脑炎或脑病，如中枢神经系统感染、脓毒症性脑病、代谢性脑病、药物毒性(包括使用违禁药物、处方药物或通过诱发癫痫发作产生直接神经毒性作用，后可逆性脑病)、线粒体脑病、先天性新陈代谢性脑病等。但是医生问诊时往往忽视上述的1、2点。只有详细追问病史才可以弥补被忽视的1、2点。我们常参考成人的诊断标准，但对于5岁以下儿童，那些标准并不完全适用，这是因为小年龄患儿的临床症状不典型，又不能够准确地表达自己的感受，看护人又没有观察到患儿的主要特征，因此，对儿科医生来讲仍然是一个挑战。需要我们自己总结经验，找出适合低龄儿童自身免疫性脑炎的诊断标准。
2 对核心诊断条件的神经抗体的认识和选择
自身免疫性脑炎诊断问题主要与抗体诊断的特异性有关，抗体检测方法是否具有良好的灵敏性至关重要。如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体常出现在急性播散性脑脊髓炎、视神经炎的儿童和青少年患者体内。检测这些抗体的最灵敏和特异的方法是使用活MOG转染的HEK细胞。这种活细胞分析优于商业固定细胞分析[4]。MOG抗体可以预测对免疫疗法的疗效[5]。多数的抗神经细胞表面蛋白或受体的抗体具有致病性，因此其诊断意义比较明确，特别是作为致病性的抗NMDAR抗体对抗NMDAR脑炎的诊断具有确诊意义。需要强调的是，特征性临床表型与致病性抗体是相辅相成的，这是自身免疫性脑炎正确诊断的核心依据。需要注意某些抗神经抗体本身不具有致病性，特别是抗神经元细胞内抗原的抗体，或缺乏特异的临床症状难以作为支持独立疾病单元的依据。临床医生一定注意结合独特的临床体征、影像学，特异性抗体才有诊断意义。
一个常见的问题是是否建议进行血清、脑脊液或血清/脑脊液的对比明确检测。不同的国际权威机构一致建议并提倡在怀疑自身免疫性脑炎的病例中同时检测脑脊液和血清[6]。关键原因是在某些情况下，仅在脑脊液和血清两种标本之一中才可检测到阳性抗体。例如血清中发现抗NMDAR抗体阴性，但脑脊液是阳性[7]；相反，脑脊液中发现LGI1或MOG抗体阴性，而血清是阳性[6,8]。通常脑脊液中抗NMDAR抗体阳性可以最终诊断[9]。抗NMDAR脑炎脑脊液抗体检测的敏感性及特异性均高于血清，推测可能与抗NMDAR抗体的鞘内合成有关。2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[1]强调抗NMDAR脑炎需脑脊液抗体检测阳性才可以诊断。有些患者可能除NMDAR抗体外还具有其他抗体存在。如在抗NMDAR脑炎与脱髓鞘疾病重叠的情况下针对MOG的抗体[10]。一些脑炎患者的抗GABAAR抗体相关性脑炎症状类似NMDAR脑炎的患者，如果最初只做抗NMDAR抗体检测会延误诊断。在这种情况下，只能通过使用生物芯片和基于组织的测定法来鉴定正确的抗体。γ-氨基丁酸受体抗体具有在鞘内合成的特点，其脑脊液抗体的阳性率及滴度大多数高于血清。因此，将脑脊液及血清GABABR抗体同时检测，可有助于提高抗GABAB型脑炎的检出率[11]。目前所知的神经元表面抗体相关脑炎类型中，血清抗体浓度及滴度均高于脑脊液抗体浓度及滴度[12]。如果出现一种或多种癫痫发作以及新皮层或基底神经节病变，并且在常规生物芯片板上神经自体抗体呈阴性结果，应通过MOG抗体血清测试。北京协和医院神经科实验室免疫项目负责人任海涛等[13]强调罕见抗体的确认需要使用经过严格质控的商品化试剂盒，以及采用动物的脑组织切片为抗原底物(基于组织法)验证实验的重要性。推荐血清和脑脊液同时检测，其中抗NMDAR抗体以脑脊液阳性为准，抗GAD65抗体以血清和脑脊液同时阳性或脑脊液阳性为准，抗LGI1、GABABR等抗体以血清为准，抗CASPR2抗体推荐的cut-off值为1∶32。随着抗体检测技术的发展和医疗成本的上升，临床医生应结合临床特点进行一定程度筛查，而不能过度进行抗体检测，避免不必要的资源浪费。
3 抗体相关自身免疫性脑炎的重叠综合征
随着大家对自身免疫性脑炎认识水平的不断提高及特异性抗体诊断的普遍应用，确诊病例与日俱增，也出现了同时多种抗神经抗体阳性的病例，可以看到各种抗体与其对应的临床表型共存于同一个体。临床症状复杂伴抗体重叠现象，也给诊断和治疗带来困难和困扰。自身免疫性脑炎与炎性脱髓鞘病重叠、与周围神经病重叠、与小脑性共济失调重叠、与其他神经免疫疾病重叠。自身免疫性脑炎患者合并系统性自身免疫性疾病或者其他器官特异性自身免疫性疾病的情况并不少见。目前还没有看到较大样本的儿童病例报道。目前研究认为自身免疫性脑炎与系统性免疫病重叠，或与其他神经免疫病的重叠现象，都可能与HLA Ⅱ等相关基因异常有关。继发于病毒性脑炎的自身免疫性脑炎，如一项44例单纯疱疹病毒性脑炎患者的回顾性研究发现，30%的患者出现抗NMDAR抗体阳性，可以解释为单纯疱疹病毒诱发抗NMDAR-IgG生成，进而导致抗NMDAR脑炎[14]。Ma等[15]也报道了乙型脑炎引发抗NMDAR脑炎的病例。这两种病毒性脑炎后期均出现抗NMDAR脑炎的案例，使我们认识到儿童的中枢神经系统在病毒侵入和受损神经元蛋白暴露或修饰条件下，自身免疫反应启动，导致不同的抗体在同一个体内相继出现，患儿的表现也在病毒性脑炎与自身免疫性脑炎之间过渡。但临床上多数情况是不能够完全用简单的'因果关系'来解释，需要结合临床具体分析。从神经免疫学的发病机制可以理解为抗体相关自身免疫性脑炎重叠综合征的出现，可能是一个抗原诱发的两个免疫应答，所以在诊治抗体叠加的自身免疫性脑炎时，除了抗体，更应结合患者临床表现，综合全身情况进行分析，进行适当的免疫治疗及有针对性的辅助检查。重叠综合征的诊断和治疗具有一定特殊性，给临床带来挑战的同时，要不断认识和总结经验。
4 追寻的本质应该是免疫过程的启动点
现在临床存在一种现象，一旦明确自身免疫性脑炎的诊断，给予相关治疗，就完成了医疗的全过程。但是患儿免疫过程的启动点在哪里？是什么原因导致免疫系统对患儿自己机体的成分发生免疫反应，造成损害而引发疾病。儿童自身免疫性脑炎可由肿瘤、感染触发，也可能是隐源性的，需要追寻事物的本质，对于免疫相关的疾病，免疫过程的启动点是非常重要的。多种类型的自身免疫性脑炎可合并肿瘤，如抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤、AMPAR脑炎合并小细胞肺癌等。北京协和医院团队报道19.5%(43/220)的5～72岁患者合并肿瘤，其中卵巢畸胎瘤42例，占女性患者的29.4%，男性肺癌患者1例[16]。肿瘤的筛查和寻找是医生应注意的，给予患者肿瘤项目筛查，以协助诊治并避免漏诊。首次筛查未查到肿瘤的患者，应定期随访复查，避免遗漏潜在的肿瘤。
感染诱发的自身免疫性脑炎是目前研究的热点。病毒感染是诱发自身免疫性脑炎的机制，目前报道涉及的病原体包括单纯疱疹病毒、水痘、带状疱疹病毒、流感病毒、EB病毒等，其中单纯疱疹病毒性脑炎与抗NMDAR脑炎关系最为密切[17]。研究证明27%的单纯疱疹病毒性脑炎患者在患病后的2个月内可继发抗NMDAR脑炎等自身免疫性脑炎，其症状与预后具有年龄相关性。单纯疱疹病毒性脑炎后，舞蹈手足徐动症是最早被确认的抗NMDAR脑炎类型，且几乎仅见于4岁以下患儿[17]。众所周知，疱疹病毒是嗜神经性病毒，会导致神经元的自身抗原、机体免疫耐受被打破，同时因为病毒感染还导致身体免疫反应处于激活状态，引发自身免疫反应。也有学者认为是非特异性B细胞激活或分子模拟参与，这是由于单纯疱疹病毒与NMDAR具有共同的抗原表位，推测病毒感染致B细胞激活并产生病毒抗体，与NMDAR发生交叉反应，从而导致抗NMDAR脑炎的发生。感染与自身免疫两种病因需要予以区分，不能混淆。正常情况下，免疫系统只对侵入机体的外来物，如细菌、病毒、寄生虫以及移植物等产生反应，消灭或排斥这些异物。只有当机体的组织成分或免疫系统本身出现了某些异常，致使免疫系统误将自身成分当成外来物进行有害攻击，启动了机体的免疫反应，才会导致疾病。感染会引起机体的免疫应答以对抗病原体，但免疫系统也可能由此被过度地激活，高热就是机体反应的表现，是引发针对自身神经细胞的免疫反应与攻击。呼吸道最为常见的感染可以启动针对中枢神经系统的自身免疫反应，病毒感染也可以诱发自身免疫性脑炎。自身免疫性脑炎相关的抗体与脑脊液二代测序病毒核酸检测等诊断技术的普及，第三方检测公司提供的服务，为自身免疫性脑炎与感染性脑炎的鉴别与精准诊断提供了条件。
5 目前我国儿童自身免疫性脑炎存在的问题与展望
(1)在临床上，儿童自身免疫性脑炎与成人有很多不同之处，年龄越小，差别越大。表现在疾病种类、病理、临床表现以及预后各个方面。我们目前的诊断标准、治疗规范都是在成人指南或经验的基础上尝试的，缺乏大样本、基于不同年龄儿童患者的诊断标准和治疗指南。希望我们儿童神经学者们组织起来，进行多中心的注册研究，总结中国儿童自身免疫性脑炎的经验。(2)另一方面需要关注各种免疫制剂对儿童生长发育的短期和长期影响，特别是对免疫系统的影响。小儿由于免疫功能差、代偿能力有限，容易继发感染；多数患病后病情重、发展快，往往没有死于免疫性脑炎，而是死于严重的感染。(3)医学遗传学是近年来进展速度很快的学科。研究人类遗传与自身免疫性脑炎的关系是儿科的重点。
参考文献（略）
