【原】免疫不仅仅是免疫

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衰老的免疫系统可以导致多器官早衰以及损伤。

我们都知道衰老的标志之一是我们的DNA损伤以后修复能力下降，导致受损伤的DNA在细胞里堆积了。其中有一个非常重要的基因，叫Ercc1，这个基因的主要作用是剪切和修复受损伤的蛋白，当我们敲除了Ercc1基因，那DNA的剪切和修复功能就丧失了。而此时大量的垃圾堆积，包括DNA氧化应激的损害持续进展，就走向了衰老。

科学家们做了一个有意思的研究，他们把小鼠造血干细胞的Ercc1基因敲除，敲除以后导致一个什么后果呢？导致和免疫系统相关的以及和血液系统相关的细胞都出现了衰老。本来这些小鼠的正常寿命是两年多，但是基因缺陷的小鼠在5~6个月的时候就出现了快速的衰老，它们的寿命缩短了。同时，让科学家非常吃惊的是，除了造血干细胞产生的一系列免疫细胞衰老，还发现了一个意外的现象，就是非造血干细胞支撑的这些器官，比如说肝脏、胰腺、小肠等，同样也出现了衰老和损害。

科学家进一步证明，把这些早衰的小鼠的脾细胞输入到年轻的正常小鼠身上，结果诱导出来了，不单单是血液系统的衰老，同时其他器官也出现了衰老和损坏。那如果把2~3个月龄的小鼠的脾细胞，也就是造血干细胞的一部分，输入到这些有基因损伤以及已经衰老的小鼠身上，结果发现衰老的现象部分逆转了。所以，我们可以看到其中的因果关系，就是早衰小鼠脾细胞首先造成了免疫系统衰老，而免疫系统衰老直接导致其他多个器官也走向了衰老，而且早衰的同时出现了损害。那如果把正常小鼠年轻的细胞输入到有衰老基因的小鼠身上呢？结果衰老减缓了。所以就得出这样一个结论：免疫系统不是只有抵抗外来侵略者和清除肿瘤的功能，这个系统如果出现了衰老和损害，它还可以直接导致全身其他器官出现一系列的衰老，实际上是一个多米诺骨牌现象。

当然，这是在小鼠身上做的一个研究，我们不能简单地完全移植到人体身上。但是我们要知道的是小鼠和大鼠，它们和我们人类在一亿多年前是共同的祖先，所以到了今天我们将近80%的基因序列是完全一样的。所以，我们现在用很多小鼠和大鼠模型来做人体的一些前期研究，特别是免疫系统，是人类进化过程中最早成熟的一个系统，因为如果这个系统不成熟，或者不进化到接近今天的状态，那我们可能早就被微生物和大自然给灭绝了。

这是刚刚发表在《自然》杂志（Nature）上的一篇文章，题目是“衰老的免疫系统促使实体器官衰老”。

图1 基因敲除鼠免疫细胞加速衰老

首先，如果把小鼠造血干细胞的Ercc1基因敲除以后（红色），可以看到它可以导致什么现象呢？那就是基因组上面表现出应激损害，同时还有氧化损害，相关标记物都出现了（图1a）。图1b表现的是什么呢？表现的是当这个基因被敲除以后，小鼠周围血中的白细胞数量与正常小鼠（蓝色）来比较，它的数量大大下降了，血细胞数量也是下降的（图1c）。

图2 基因敲除小鼠的免疫细胞中衰老和炎症标记物均上升

免疫细胞变成什么样的状态呢？我们知道衰老细胞都有最重要的p16、p21等标记物。从图2中可以看到，基因敲除小鼠（红色）和正常小鼠（蓝色）来比较，正常小鼠的p16、p21等一系列因子在底线上是平的，如果敲掉了Ercc1基因以后，小鼠的B细胞、T细胞和脾细胞里面（图2k），p16、p21等衰老因子的表达都是上升的，表达水平甚至超过2岁龄小鼠（黄色）。

图3 衰老免疫系统导致非淋巴器官衰老

图3中显示，基因敲除小鼠的非淋巴器官，包括了肠道、主动脉、胰腺、肝脏、肾脏、肺、皮肤、大脑、内脏和内脏脂肪等，它们的p16衰老因子的基因表达都是显著增高的。这给我们一个什么启示呢？敲除小鼠造血干细胞的Ercc1基因后，会导致免疫系统衰老。同时，其他实体器官也出现了早衰，这是让人非常吃惊的，也就是免疫系统的衰老加速了其他器官衰老。

图3c表现的是肝脏病理切片，其中绿色染色代表p16衰老因子的基因表达，红色是白蛋白，它代表损伤表现。

图4 不同器官的损伤表现

图4代表不同器官的损伤。图4d、4e表示肝脏受损，图4f表示肾脏受损，图4g表示胰腺受损。

图5 衰老脾细胞过继转输

为了证明这一因果关系，研究人员从基因敲除小鼠和2岁龄野生小鼠中取出脾细胞，然后输入到3~4个月正常小鼠体内，看看会发生什么。研究对p16进行荧光染色标记，如果小鼠表现出过高的衰老基因表达，就会在体表检测到。图5a中的三只小鼠，最左边是正常小鼠，没有接受脾细胞，中间是接受了衰老脾细胞的小鼠，最右边的是接受了2岁龄野生小鼠的脾细胞，大家可以看到p16衰老因子的基因表达都是上升的。图5a右边这张图同样可以看到在14天的时候，接受衰老脾细胞小鼠的衰老因子p16也是上升的。

图6 接受衰老脾细胞小鼠的不同器官中衰老因子上升

同样我们再看其他器官，包括主动脉、肾脏、肺脏、肝脏、脾、大脑等，它们的衰老因子都是上升的。也就是说把这些已经衰老的脾细胞输入到正常小鼠体内，可以加速其器官衰老，同时小鼠的存活时间也大大缩短了（图6d中红色折线）。

图7 年轻正常小鼠脾细胞输入可以减缓衰老

为了再进一步证明它的因果关系，研究人员给基因缺陷小鼠输入正常的淋巴细胞，看是不是可以减缓它的衰老？可以看到，如果把野生小鼠的正常脾细胞输入到有基因缺陷、早衰的小鼠体内，不论是主动脉、肾脏、肝脏、脾、肺等器官的衰老现象都得到了明显的缓解，同时小鼠的存活时间也显著延长（图7）。

结论与启示

结论：

• 敲除造血干细胞DNA修复基因Ercc1，导致免疫系统早衰、功能低下、免疫细胞降低；

• 同时，导致多器官细胞衰老、功能下降、组织受损及早亡；

• 输入Ercc1基因敲除小鼠的脾细胞，正常小鼠出现免疫功能下降、多器官衰老、组织受损，早亡；

• Ercc1基因敲除小鼠接受年轻小鼠的脾细胞，免疫功能恢复、早衰减缓。
  

启示：

• 免疫系统是最早衰老的系统，其次是骨关节；

• 免疫系统衰老不仅仅是防御体系受损，她可导致其他器官早衰，组织受损、炎症；

• 预防免疫系统衰老目前没有好药，科学证据显示锻炼、健康饮食、愉快的心情可以改善免疫功能，抗衰老。

衰老是正常的生理现象，目前没有好的药物可以预防衰老。但科学证据显示，良好的生活方式和生活习惯有助于改善免疫功能，避免因为免疫系统的早衰而导致其他器官的早衰、损害和早亡。

参考文献：Yousefzadeh MJ, Flores RR,Zhu Y, et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs[J]. Nature,2021,594:100-105.