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随着社会经济的高速发展，高度城市化和社会老龄化带来的问题日渐突出，居民不健康的生活习惯普遍流行，心血管危险因素普遍暴露。根据《中国心血管病报告 2017》概要推算我国心血管病现患人数 2.9 亿，其中脑卒中1300 万，冠心病1100万，肺源性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.7亿[1]  我们必须认识到我国乃至全球心血管病发病人数将长期保持高速增长的态势，心血管疾病已成为世界范围内成人死亡和致残的主要原因之一，防治心血管疾病刻不容缓。 心肌梗死是心血管疾病的一种严重表现，是临床上一种严重的缺血性心肌病。梗死的心肌组织逐渐被缺乏弹性的瘢痕组织所替代，为了满足心脏收缩舒张的功能，发生代偿性心腔增大、心肌肥厚，心室发生适应不良性改变导致心室重塑，引起心室泵血功能低下，最终发展成为心力衰竭。梗死后心衰将导致心肌细胞不可逆的丢失。 虽然目前的药物治疗、冠脉介入手段、冠脉搭桥手术等临床治疗手段在一定程度上延缓了病情，但并不能逆转疾病的发展。干细胞移植疗法为心肌损伤修复提供了有治疗前景的选择方向，尤其是间充质干细胞（mesenchymal stemcells, MSCs），它具有高度自我增殖能力与多向分化潜能、低免疫原性与免疫调节作用、损伤趋化归巢作用，被视为理想的组织修复种子细胞。  间充质干细胞治疗心肌梗死的作用机制： 1、电-机械偶联 由间充质干细胞分化而来的心肌细胞与宿主心肌细胞间以闰盘结构相连，组成功能统一体， 形成协调一致的电-机械偶联，改善心功能。KHAN 等[2]研究发现 camp-Epac-Rap1 信号通路的激活可以使间充质干细胞高效地结合在梗死心肌上并且分化成心肌样细胞，从而增强心肌功能。 2、分化为心肌细胞 研究证实间充质干细胞可在一定条件诱导下分化成心肌细胞，增加梗死区心肌数量，促进心脏功能的恢复。早在 1999 年，TOMITA等[14]发现经 5- 氮胞苷处理的间充质干细胞在体外培养，第 10 天相互连接肌管形成，第 21 天心肌特异性肌钙蛋白 I 和肌凝蛋白重链染色阳性，将诱导后的间充质干细胞移植到大鼠心肌冻伤形成的瘢痕组织 , 结果瘢痕面积缩小 , 心功能有所改善。 3、旁分泌效应 虽然在体内间充质干细胞可以分化为心肌细胞，但是由于梗死区域复杂的微环境，移植细胞存活难度大，与明显改善的心功能不相匹配，推测间充质干细胞移植到心肌组织后发挥的旁分泌作用是改善心功能的主要机制。 目前越来越多的研究发现间充质干细胞通过外泌体途径发挥旁分泌作用，进行细胞间交流。ZHANG等[3]发现将间充质干细胞来源外泌体与心脏干细胞共培养，可以增加内皮细胞分化，加强血管新生，减少纤维化，起到修复心肌的功效，提示外泌体是间充质干细胞的关键活性成分。 4、促进血管新生 间充质干细胞不仅可以分化为血管内皮细胞参与血管形成，还可以直接整合到血管上。整合的细胞大部分可以分泌生长因子，促进内皮细胞的成熟进而促进新生血管。 JIANG 等[4]移植间充质干细胞到大鼠冠脉结扎模型中，4 周后通过免疫荧光分析发现，植入细胞部分表达平滑肌表型［α-平滑肌肌动蛋白（alpha smooth muscle actin,α-SMA）］，其他的则表现了内皮表型（CD31）。 5、免疫调节 间充质干细胞有着独一无二的低免疫原性与无主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）限制性，它只表达主要组织相容性复合体 MHC-I 类分子，而不表达 MHC-II 类分子和CD80、CD86及CD40等共刺激分子。 KRAMPERA 等[5]研究发现，间充质的细胞免疫抑制作用，能够抑制梗死的细胞发生炎症反应，从而减少炎症细胞和炎症因子对心肌造成的急性损伤。 LUGER 等[6]发现在急性心梗或者缺血性心肌病中缺血再灌注过程中，静脉输注间充质干细胞可以缓解左室功能的进行性减弱和逆转心室重塑。这一作用与间充质干细胞介导的抗炎免疫反应有关，抑制 NK 细胞和中性粒细胞活动。  相关临床实验： 1、CHEN 等[7]于2004 年报道了首个将间充质干细胞应用于临床的随机对照研究，将 69 名在12 h内发病的急性ST段抬高型心肌梗死患者随机分成两组，分别予以冠脉注射自体骨髓间充质干细胞和生理盐水，随访6个月显示干细胞治疗后室壁运动及左室射血分数有所提高。 目前已有众多临床试验和随访结果支持间充质干细胞移植治疗可以使心肌梗死患者获益。 2、2011 年 LEISTNER [8] 报告了迄今最大规模的急性心肌梗死后干细胞治疗随机试验结果，入选的 204 例急性心肌梗死患者中101例患者初始随机接受间充质干细胞治疗，剩下的 103 例患者注入安慰剂。随访 5 年结果显示接受干细胞治疗后射血分数有轻微但稳定的改善，联合临床终点显著改善。 3、CHULLIKANA 等[9]在招募的ST段抬高的急性心梗患者中，针对间充质干细胞的安全性和有效性进行了一项随机、双盲、I/II 期研究。结果显示急性心梗患者在血管重建术后2 d 经静脉内输注同种异体间充质干细胞耐受性良好，2年长期随访显示不良事件发生率低于对照组。 4、2018年LALU等[10]对间充质干细胞治疗缺血性心脏病的安全性和有效性进行了荟萃分析，尤其是针对急性心肌梗死和缺血性心力衰竭。通过23项临床研究的1148例患者的数据分析显示，间充质干细胞治疗急性心梗和缺血性心力衰竭的整体结果是安全积极而有效的。 总结与展望： 间充质干细胞具有来源广泛、高度自我增殖能力与多向分化潜能、低免疫原性等优点，在心肌梗死治疗中取得了一定进展，但在基础研究向临床应用推广的转化医学过程中，还需面对移植存活率低等技术障碍。随着实验技术、研究发现与相关伦理知识的不断完善，相信间充质干细胞作为组织修复的理想种子，可以为挽救心肌梗死患者不可逆细胞损伤带来希望。 参考文献： [1] 陈伟伟 , 高润霖 , 刘力生 , 等 . 《中国心血管病报告 2017》概要 [J]. 中国循环杂志 , 2018, 33(1): 1-8. [2] KHAN I, ALI A, AKHTER MA, et al. Epac-Rap1-activated mesenchymal stem cells improve cardiac function in rat model of myocardial infarction[J]. Cardiovasc Ther, 2017, 35(2), e12248. [3] TOMITA S, LI RK, WEISEL RD, et al. Autologous transplantation of bone marrow cells improves damaged heart function[J].Circulation, 1999, 100(19 Suppl): II247-II256. [4] ZHANG Z, YANG J, YAN W, et al. Pretreatment of cardiac stem cells with exosomes derived from mesenchymal stem cells enhances myocardial repair[J]. J Am Heart Assoc, 2016, 5(1): e002856. [5] JIANG W, MA A, WANG T, et al. Homing and differentiation of mesenchymal stem cells delivered intravenously to ischemic myocardium in vivo: a time-series study[J]. Pflügers Archiv, 2006,453(1): 43-52. [6] KRAMPERA M, COSMI L, ANGELI R, et al. Role for interferon-gamma in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells[J]. Stem Cells, 2006, 24(2): 386-398. [7] LUGER D, LIPINSKI MJ, WESTMAN PC, et al. Intravenously delivered mesenchymal stem cells: systemic anti-inflammatory effects improve left ventricular dysfunction in acute myocardial infarction and ischemic cardiomyopathy[J]. Circ Res, 2017, 120(10):1598-1613. [8] CHEN SL, FANG WW, QIAN J, et al. Improvement of cardiac function after transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction[J]. Chin Med J (Engl), 2004, 117(10): 1443-1448. [9] LEISTNER DM, FISCHER-RASOKAT U, HONOLD J, et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI): final 5-year results suggest long-term safety and efficacy[J]. Clinical Research in Cardiology, 2011, 100(10): 925-934. [10] CHULLIKANA A, MAJUMDAR AS, GOTTIPAMULA S, et al. Randomized, double-blind, phase I/II study of intravenous allogeneic mesenchymal stromal cells in acute myocardial infarction[J]. Cytotherapy, 2015, 17(3): 250-261. [11] LALU MM, MAZZARELLO S, ZLEPNIG J, et al. Safety and efficacy of adult stem cell therapy for acute myocardial infarction and ischemic heart failure (safecell heart): a systematic review and meta-analysis[J]. Stem Cells Transl Med, 2018, 7(12): 857-866. |
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