早发性卵巢功能不全的临床诊疗进展粤北人民医院生殖医学中心范舒舒2021年7月17日一、早发性卵巢功能不全的定义POI一、早发性
卵巢功能不全的定义POI一、早发性卵巢功能不全的定义对建议等级的解释一、早发性卵巢功能不全的定义患病率：约为1.1%。受种
族等影响中国人<30岁POI的发病率为0.1%根据是否曾经出现自发月经，将POI分为原发性POI和继发性POIDORDOR
卵母细胞的数量在出生前最高，在整个生育期下降，大多数妇女在50岁左右下降到极低的数量从出生到绝经期的原始卵泡数量二、病因POI的
常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。目前，约半数的POI患者病因不明确，称为特发性POI二、病因二、病因1.
遗传因素：遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常
，散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者。（21%vs.11%）（
Jiao,etal.,2012;Kalantari,etal.,2013）二、病因二、病因二、病因（3）常染色体异常
及相关致病基因：中国POI致病基因的突变频率一般<2%已发现的致病基因包括：生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1等）
卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9等）减数分裂和DNA损伤修复相关基因（MCM8、MCM9、CSB-PGBD3等）
。（4）综合征型POI的相关致病基因：以POI为临床表型之一的遗传性综合征，如半乳糖血症、睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征
、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等，但具体机制多数不清。不推荐常规查POI基因（GPP)二、病因脆性-XPOI脆性-X
染色体综合征是一种X染色体连锁遗传病，由脆性X智力障碍1基因(FMR1)突变引起?FMR1完全突变(>200CGG重复序列)
可导致智力迟缓，但主要发生在携带突变基因的男性中?携带FMR1前突变(55-200CGG重复序列)的女性智力障碍风险不会增加，
但发生POI的风险会增加13-26%(Wittenberger等，2007)。二、病因散发POI女性（非家族聚集性POI）携带F
ra-X前突变的发生率为0.8-7.5%，而具有家族史的POI女性携带Fra-X前突变的发生率高达13%推荐：所有POI女性都应
该行脆性-X染色体检测（B)–不仅为确定POI的原因–更是因为该突变可能会对个人及家庭产生重大影响–其家庭成员可能是携带者，
其子孙后代也有患病风险（B)Conway,etal.,1998;Wittenberger,etal.,2007;M
urray,etal.,2014)二、病因二、病因2.医源性因素：常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗化疗药物对卵巢功能
的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于放射剂量、照射部位及年龄。年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生POI
二、病因二、病因3.免疫及其他因素：免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。部分POI患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲
状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切。推荐：–不明原因的POI或怀疑有免疫紊乱的女性应进行甲状腺抗体（TPO-Ab）
筛查–TPO抗体结果阳性的患者，应每年检测一次促甲状腺激素（TSH）水平(C)不良的环境因素、不良生活方式（如吸烟）也可能影响卵
巢功能。三、临床表现与诊断临床表现：1、月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先后出现
月经周期短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高（2）生育
力低减或不孕：生育力显著下降；在POI的初期，由于偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，实际妊娠率仅0.1%。但自然流产和胎儿染
色体畸变的风险增加。三、临床表现与诊断三、临床表现与诊断（3）雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差
。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、心血管症状和心律紊乱等（B）。（4）认知能力下降，
患痴呆和帕金森病的风险增加。（5）其他伴随症状：因病因而异，如智力低下、性征发育异常、复发性流产、甲状腺和肾上腺功能减退等。体
征：.原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道
萎缩表现。至少2次血清基础FSH>25U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周），E2因POI早期卵泡的
无序生长而升高>50pg/ml)，继而降低。基础内分泌辅助检查B超卵巢体积较正常小；AFC之和<5个。AMH血清AMH≤1.1
ng/ml。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差遗传免疫检查包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。四
、诊断预期寿命:明显缩短(C)>生育和妊娠:受孕力低下，无可靠干预方法增加受孕几率（A)>产科风险:与赠卵受孕、特纳综合征等有关（
C)>骨骼健康:骨密度降低与骨折风险增加（GPP)>心血管健康:心血管疾病明显升高（B)>POI的长期影响五、管理五、管理（
一）心理及生活方式干预缓解患者的心理压力，告知患者尤其是年轻患者，仍有偶然自发排卵的情况。健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物
质的接触，增加社交活动和脑力活动。适当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度降低者（证据等级A）。五、、管理五、管理（二）
遗传咨询根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，为制定生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。对有POI或者早绝经家族史的女性，可
借助基因测序技术筛查致病基因。对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或生育力保护。六、治疗（三）治疗POI的发病机制尚不
明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能（A）遵循原则：①时机：在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始激素替代治疗HRT②持续
性：鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄（50岁）（C)，之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。③有生育要求的患者可予助孕治疗促使妊娠
。六、治疗（三）治疗1.激素补充治疗：缓解低雌激素症状，预防心血管疾病和骨质疏松。(C)若无禁忌证，POI患者均应给予HRT
。由于诊断POI后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药（COC）；有生育要求者则
应用天然雌激素和孕激素补充治疗。与COC相比，HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分在自然绝经年龄之前没有被发现会增加乳腺癌的风险(D
)六、治疗（三）治疗（1）原发性POI的青春期诱导建议从12~13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充。起始剂量可为成人剂量的1
/8～1/4，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素（C）根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量；出现
阴道流血者应开始周期性适宜孕激素以保护子宫内膜（C)，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕
激素序贯治疗对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止。禁止使用口服避孕药用于青
春期诱导（D)六、治疗（三）治疗（2）继发性POI：治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指
南（2012版）》POI患者绝经早，长期缺乏性激素的保护，需长期用药至自然绝经年龄（C)六、治疗六、特殊病人的HRT治疗（
三）治疗2、HTR药物剂量①剂量：使用标准剂量，国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2mg/d、结合雌激素0.625mg/d或经皮
雌二醇50μg/d。建议使用天然雌孕激素！（C)②方案：有子宫的POI患者雌激素治疗时应添加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法，配伍孕
激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮10mg/d，服用12～14d；或微粒化天然黄体酮200mg/d（口服或阴道置药），12
～14d。复方制剂雌二醇-雌二醇地屈孕酮(达芙通2/10)片有一定的优势。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道
萎缩症状时，可经阴道局部补充雌激素。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险（B）。（三）治疗
六、治疗3.非激素治疗：对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症
状。（1）植物类药物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确。（2）植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激
素类物质，主要为杂环多酚类，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。（3）中医药：包括
中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实证据有限，不能作为HRT的替代治疗。七、特殊病人的HR
T治疗特纳综合征患者HRT治疗要持续整个生育期年龄（C)BRCA阳性的乳癌患者术后乳腺癌患者是HRT治疗的禁忌症(B)无乳腺
癌个人病史BRCA1/2突变者预防性双侧输卵管卵巢切除术后HRT是一种适宜的治疗选择（C)七、特殊病人的HRT治疗合并高血压
、糖尿病、偏头痛的POI患者经皮注射雌二醇是HRT首选（C)有静脉血栓病史的POI患者转诊给血液内科(GPP),必要时经皮注
射给药（B)子宫肌瘤不是HRT的禁忌症（B)合并子宫肌瘤的POI患者八、生育相关管理七、生育相关的管理（一）辅助生殖技术治疗
目前尚无最佳的用药方案增加卵巢活性和自然受孕率。(A)亚临床期POI患者接受ART治疗时，卵巢低反应的发生率、周期取消率增高，妊娠
率降低。赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI患者解决生育问题的可选途径(C)赠卵IVF-ET的妊娠率可达40%～50%。
已确诊的POI患者已错过生育力保护的时机（GPP)六、生育相关的管理八、生育相关管理（二）生育力保存1.适应证：（1）肿瘤患者
：需肿瘤学、生殖医学、胚胎学、遗传学等多学科专家合作，充分评估肿瘤治疗和生育力保存的价值，制定和实施个体化方案，患者需充分知情相关
风险及结局。（2）Turner综合征：部分Turner综合征患者卵巢虽然可见少量卵泡，但妊娠后胎儿合并心血管畸形比例高，不一定适宜
生育；同时卵母细胞质量差、染色体异常等情况需充分告知、评估。（3）其他：卵巢子宫内膜异位囊肿手术、药物治疗等引起的POI。七
、生育相关管理2.生育力保存的方法：生育力保护方法：（1）胚胎冷冻：是已婚女性生育力保存的主要方法（2）成熟卵母细胞冷冻：为未婚
女性提供了生育力保存的机会，但尚存在法律、管理、技术、伦理、安全性等问题。（3）未成熟卵母细胞体外成熟技术：适用于不能进行COH
的肿瘤患者或需要即刻行肿瘤治疗的患者。但此技术在安全性、有效性上仍有待证实。八、生育相关管理2.生育力保存的方法：（4）卵巢组
织冷冻：主要用于接受放化疗的患者，但卵巢组织冷冻仍存在管理、技术、伦理、安全性等问题。（5）促性腺激素释放激素激动剂：可用于肿瘤患
者化疗时的卵巢功能保护。病例分享病例分享1李XX,38岁，月经紊乱2年，闭经1年2016年8月前来就诊G3P1A2，2014年剖
宫产1次，手术顺利，无产后出血史。既往体健，无手术及化放疗病史。2016年8月查性激素:FSH:56.86mIU/ml，LH43
.24mIU/ml,AMH小于0.06ng/ml间隔一个月后复查FSH61.21mIU/ml，LH44.36mIU/mlA
FC:左右各1个。诊断：POI予以补佳乐+醋酸甲羟孕酮8mg序贯治疗2个月10月18日抽血β-HCG6239mIU/ml，201
7年6月7日孕38周+因疤痕子宫剖腹产一健康女婴。病例分享2患者36岁，结婚5年未孕于2020年2月就诊GO，月经不正常2年，
周期稀发，就诊前3月出现闭经既往体健，否认手术及放化疗病史，否认家族中遗传病史。妇科检查：子宫较正常小，双侧卵巢萎缩，AFC不清性
激素六项：FSH:36.42u/ml,LH:35.19u/ml,E2:87.8u/ml甲功五项：正常。AMH:<0.01，染
色体正常诊断:POI中大附属六院就诊，建议激素补充治疗，等待赠卵助孕治疗。等！病例分享3黄XX,37岁，护士再婚未避孕同居2
年未孕2020年4月就诊现病史：2006年人流一次，2014年外院行腹腔镜下双侧卵巢巧克力囊肿剔除，2018年离异，同年11月再婚
，婚后性生活正常。月经周期23天,量少。丈夫精液正常。要求IVF-ET助孕治疗。既往史：卵巢巧克力囊肿腹腔镜手术史，否认其他病
史。家族史：否认家族性遗传病史。体格检查：未见异常辅助检查:AFC:左侧2个，卵巢巧克力囊肿，右侧卵巢显示不清。性激素：FS
H:41.39mIU/ml,LH:22.56IU/mlAMH:<0.01病例分享3诊断：继发性不孕早发性卵巢功能不全卵巢
储备功能减退卵巢巧克力囊肿剔除术后第一周期：拮抗剂方案（2020年6月）获卵3枚，2PN2枚，形成胚胎621/721，予以冷冻
。日期4/68/615/616/618/6月经周期D3D7D14D15促排时间D1D8D9左侧卵泡44221311巧囊
右侧卵泡不清OPUGnRh-ant思则凯0.25mg0.25mg获卵3枚HMG300u7300u300u2PN2枚HCG1000
0u形成胚胎2枚血FSH29.14血LH17.71血E215.71Gn2700u第二周期：月经期取卵（2020年7月）2020
年7月10日月经第3天复诊：右侧有一卵泡1913cm扳机后，月经期取卵、获卵1枚，正常受精，形成10CII胚胎1枚，予以冷冻。
第三周期：黄体期顺势促排（2020年7月）丽申宝300u连续10天，扳机后取卵，获卵4枚，正常受精4枚形成胚胎8CI1枚，4AB
囊胚1枚予以冷冻。现保存2个冷冻胚胎择日移植第一周期冷冻移植2020-9FET1枚囊胚后受孕孕8周胚胎停育药物流产流产物染色体
：47，XN,+14第二周期冷冻移植2021-3FET2个第3天胚胎孕6周宫内单活胎孕8周再次胚胎停育药流，流产组织拒绝任何检查
接下来？病例分享4李XX，26岁，结婚2年，未避孕同居至今未孕于2020年9月就诊。现病史：G0,2018年结婚，婚后未避孕同居，
性生活正常，至今未孕，月经欠规则，25-60余天不等，丈夫精液正常。既往史：无特殊。家族史：否认家族性遗传病史。体格检查：妇检无异
常。辅助检查：AFC:左右各2个。性激素：FSH:15.78IU/mlLH:4.45IU/mlE2<5pg/mlA
MH:0.49ng/ml病例分享4诊断：原发不孕卵巢储备功能减退亚临床POI第一周期：微刺激方案日期3/1110/1115
/1116/1118/6D3D7D14D15左侧卵泡2?961817151023281810右侧卵泡不清1?5455
54555455OPUGnRh-ant思则凯0.25mg获卵0枚HMG75U7150u5150uHCG6500u血FS
H29.14血LH17.71血E215.71Gn1425u病例分享4第二周期微刺激Gn750U获卵1枚，2PN1枚
形成10CII胚胎1枚予以冷冻第三周期自然周期获卵1枚2PN形成9CII胚胎1枚予以冷冻第四周期自然周期获卵
1枚2PN形成9CI胚胎1枚，新鲜加解冻移植2枚胚胎病例分享4黄体支持治疗:黄体酮40mgimQD芬吗通4m
gbidHCG2000UimQ3D美卓乐4mgQD低分子肝肾6000uQD滋肾育胎丸1袋Tid14天
后抽血HCG-β:462U/ml，7月16日复查B超宫内11周+4活胎，NT1.4mm.妊娠中总结总结：青春后期或成
年早期诊断POI---破坏性的，灾难性的必须立刻明确诊断，提供关于疾病状态的准确的真实的信息，包括受孕的机会，远期健康影响须进行
病因学检查（困难）、相关疾病的评估早期个体化的治疗：建议激素替代治疗至自然绝经年龄。多学科长期的健康管理感谢聆听！指南制定小组（G
DG）制定了99条建议，回答了POI女性诊断和治疗的31个关键问题。指南制定小组（GDG）制定了99条建议，回答了
POI女性诊断和治疗的31个关键问题。名称的更改一方面突出诊断的人文要求,另一方面旨在让年轻女性尽早接受相关治疗建议使用“
不全”一词而不是“衰竭/失败”。“不全”准确地描述了功能的波动，不带有“衰竭/失败”的负面含义?将改善保健专业人员之间的沟通，大大便利数据收集和统计，有助于研究随着癌症治疗的日益成功，癌症幸存者中医源性POI的发病率上升，手术中高能量器械的使用可能会损伤卵泡，引起卵巢组织缺损或局部炎症，进而影响卵巢血供，导致POI发生；研究表明，所有对盆腔的治疗性放疗都可能导致不可逆的卵巢损伤。POI多为年轻患者，雌激素的缺乏对患者近期和远期的身体健康负面影响较大同时患者往往有138··万方数据国际生殖健康/计划生育杂志2021年3月第40卷第2期JIntReprodHeaｌth/FamPｌan,March2021,Voｌ.40,No.2生育要求，所以，明确POI病因可为医生选择合适有效的治疗方法提供依据COC通常含有超生理剂量雌激素的炔雌醇，对血清脂质分布和凝血因子有不利影响，可增加静脉血栓栓塞（VTE）风险。从青春期开始至成年期间持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，从小剂量开始进行雌激素补充 |
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