【原】美国加拿大早期乳腺癌腋窝管理指南

　　自从2002年美国《新英格兰医学杂志》发表NSABP的B061研究以来，乳腺癌腋窝淋巴结分期一直是初始手术治疗的标准部分，但是腋窝淋巴结清扫的并发症显著较多。一些中心采用腋窝超声作为放射成像辅助方式对诊断时腋窝淋巴结进行评估。对于临床或超声检查发现淋巴结可疑患者，在图像引导下进行粗针穿刺活检或细针抽吸活检。对于临床腋窝淋巴结阴性患者，前哨淋巴结活检成为2009年加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心指南腋窝淋巴结分期治疗标准。

　　随后十年，对于前哨淋巴结病理阳性患者，治疗标准为腋窝淋巴结清扫，由此产生并发症风险如上所述。最新研究数据表明，对于一些前哨淋巴结活检阳性患者，完成腋窝淋巴结清扫并不能提高生存率或区域复发获益。因此，对于非高风险肿瘤的筛选患者队列，前哨淋巴结阳性不再进行腋窝淋巴结清扫。同时，加拿大研究发现，淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝淋巴结清扫后局部区域淋巴结放疗具有无病生存优势。因此，关于局部区域淋巴结放疗的获益、能否取代腋窝淋巴结清扫以及如何综合这两项研究，临床仍然存在困惑。由于乳腺癌人群的异质性，总有患者表现出不同的问题（淋巴结外微转移、高分级、2或3枚阳性淋巴结等），并且在缺乏明确数据的情况下，免除腋窝淋巴结清扫的指征也在不断扩大。此外，对于诊断时活检证实淋巴结阳性、术前新辅助化疗后临床前哨淋巴结阴性患者，NSABP的B51研究、肿瘤临床研究联盟的MAC19研究正在寻求进一步减少腋窝手术的范围。

　　由于围绕腋窝淋巴结分期的新证据越来越多，加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心乳腺癌顾问委员会工作组认为，腋窝管理实践指南将对临床医师和患者都有很大帮助。利用高质量研究数据回答如何优化腋窝管理、最大限度地减少不必要的治疗、但又支持有效或必要的治疗，符合加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心和美国临床肿瘤学会的宗旨，这为开展系统回顾和起草临床实践指南提供了动力。

　　2021年7月19日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表加拿大西安大略大学伦敦健康科学中心、麦克马斯特大学朱拉文斯基癌症中心、多伦多大学奥德特癌症中心、玛格丽特公主医院、圣米迦勒医院、金斯顿综合医院、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、哈佛大学达纳法伯癌症研究所布莱根医院和波士顿妇女医院癌症中心、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心联合起草的加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心和美国临床肿瘤学会早期乳腺癌腋窝管理指南，为早期乳腺癌患者腋窝最佳管理策略以及最佳时机和治疗方法（手术和放疗）提供了推荐意见，全文共计29页，参考文献多达94篇。

　　加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心和美国临床肿瘤学会首先召集了一个工作组和专家委员会，通过文献系统回顾制定循证推荐意见。

　　结果，该指南认可2017年美国临床肿瘤学会早期乳腺癌患者前哨淋巴结活检临床实践指南的两项推荐意见，并在该指南的基础上扩展了对放疗干预、术前新辅助化疗后分期时机以及淋巴结定位方式的推荐意见。

　　总体而言，2017年美国临床肿瘤学会早期乳腺癌患者前哨淋巴结活检临床实践指南、7项高质量系统回顾、54项独立研究和65项关联试验构成了该指南的证据基础。

　　该指南关键推荐意见包括：

　　推荐意见一：确定哪些早期乳腺癌患者需要腋窝分期

• 对于年龄≥70岁的淋巴结临床阴性（T1N0）激素受体阳性且HER2阴性早期乳腺浸润癌患者，如果接受激素治疗，那么不需要前哨淋巴结活检。如果考虑免去前哨淋巴结活检，可考虑在术前咨询肿瘤内科医师讨论激素治疗（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：不足；推荐意见强度：中）。

• 对于年龄<70岁的早期乳腺癌无显著竞争合并症患者，应该考虑前哨淋巴结活检进行腋窝淋巴结分期（类型：循证；利大于弊；腋窝淋巴结清扫与否相比，证据质量：中到高；前哨淋巴结活检分期与否相比，证据质量：不足；推荐意见强度：强）。

　　推荐意见二：确定未接受术前新辅助化疗且诊断时前哨淋巴结阴性的早期乳腺癌女性是否需要进一步腋窝治疗

• 对于淋巴结未转移的早期乳腺癌女性，临床医师不应推荐腋窝淋巴结清扫（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐意见强度：强）。

• 对于某些经过选择的患者（例如肿瘤位于内侧或中心或伴高风险特征的患者）以患者为中心提供局部区域淋巴结放疗选择，除了乳房和/或胸壁放疗，至少包括锁骨上和同侧乳房内侧淋巴结放疗。对于大多数患者（即肿瘤并不位于内侧或中心且不伴其他高风险特征的淋巴结阴性患者）不推荐局部区域淋巴结放疗。对于这些患者，应根据具体情况进行风险与获益讨论（类型：循证；利大于弊；证据质量：中到低；推荐强度：弱）。

　　推荐意见三：确定哪种腋窝策略适用于未接受术前新辅助化疗且诊断时前哨淋巴结病理阳性（淋巴结临床阴性）的早期乳腺癌女性

• 前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结清扫相比：对于1或2枚前哨淋巴结转移将接受保乳手术和传统分割全乳放疗的早期乳腺癌女性，临床医师不应推荐腋窝淋巴结清扫（类型：循证；利大于弊；对于接受保乳手术的患者，证据质量：高；对接受保乳手术的患者，推荐强度：强。对于接受乳房切除术的患者和被临床试验排除的患者，证据质量：不足，推荐强度：弱）。

• 腋窝放疗（局部区域淋巴结放疗）与否相比：术后除了乳房或胸壁放疗，还可选择腋窝放疗，尤其肿瘤位于乳房内侧或中心的患者以及伴高风险特征的患者。需要与患者权衡利弊，并应根据具体情况进行决策（类型：循证；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。

• 腋窝放疗与进一步手术（腋窝淋巴结清扫）相比：对于淋巴结临床阴性和前哨淋巴结病理阳性、肿瘤≤5厘米且单灶或多灶病变局限于一个象限的患者，推荐用腋窝放疗代替腋窝淋巴结清扫。对于接受保乳手术的患者，如果1或2枚前哨淋巴结阳性，不推荐腋窝淋巴结清扫。局部区域淋巴结放疗是合理的选择之一，尤其当存在高风险特征时。如果≥3枚前哨淋巴结阳性，推荐腋窝淋巴结清扫和局部区域淋巴结放疗。对于接受乳房切除术且1或2枚淋巴结阳性的患者，推荐对腋窝进行乳房切除术后放疗，并且可安全地免去腋窝淋巴结清扫。对于无法接受乳房切除术后放疗的患者（例如乳房切除即刻重建患者）可考虑腋窝放疗或腋窝淋巴结清扫。对于接受乳房切除术且≥3枚淋巴结阳性的患者，可考虑先行腋窝淋巴结清扫，再行局部区域淋巴结放疗（类型：非正式共识；短期利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。

• 放疗与不治疗相比：对于肿瘤较小（T1a）、肿瘤特征有利（例如雌激素受体阳性正在接受激素治疗）、切缘干净、1～3枚淋巴结阳性、接受化疗或激素治疗的单侧乳腺浸润癌患者，临床医师可能提供免去局部区域淋巴结放疗的选择（类型：循证；利大于弊；证据质量：中；推荐强度：弱）。

　　推荐意见四：确定腋窝治疗指征，以及对早期乳腺癌术前新辅助化疗女性进行腋窝治疗的最佳时机

• 最初淋巴结阴性患者：对于最初体检淋巴结临床阴性，以及体检淋巴结临床可疑但细针抽吸或粗针活检病理阴性并接受术前新辅助化疗的患者，应在手术时接受前哨淋巴结活检进行腋窝分期（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。

• 最初淋巴结阳性患者：对于最初临床和活检证实淋巴结阳性的患者，以及术前新辅助化疗后淋巴结临床阳性的患者，推荐腋窝淋巴结清扫。对于最初临床和活检证实淋巴结阳性，但是术前新辅助化疗后淋巴结阴性的患者，推荐前哨淋巴结活检对腋窝进行再分期。可通过在诊断时将活检夹放入活检阳性淋巴结并在手术时将其与前哨淋巴结活检一起定位，或者在无法用活检夹进行淋巴结活检的单位，通过用双示踪剂进行前哨淋巴结活检实现再分期并切除至少3枚前哨淋巴结以最小化假阴性率并优化手术准确性。此时，无论前哨淋巴结的病理状态如何，建议对这些患者进行局部区域淋巴结放疗。对于术前新辅助化疗后手术切除淋巴结病理阳性的乳房切除术后患者，可在完成腋窝淋巴结清扫后接受乳房切除术后放疗。对于术前新辅助化疗后乳房切除术淋巴结阳性的患者，推荐局部区域淋巴结放疗，同时等待正在进行的MAC19研究数据。对于术前新辅助化疗后临床和活检证实淋巴结阳性的保乳手术患者，推荐腋窝淋巴结清扫后局部区域淋巴结放疗。在等待成熟的临床试验数据时，应制定医院共同决策流程，以实现基于患者价值的决策（类型：循证；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）

• 前哨淋巴结活检时机：术前新辅助化疗之前或之后。不推荐术前新辅助化疗之前和之后进行两次淋巴结取样。对于将接受术前新辅助化疗的淋巴结临床阴性患者，推荐在术前新辅助化疗之后而不是之前进行前哨淋巴结活检（类型：非正式共识；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。

　　推荐意见五：确定前哨淋巴结的最佳方法

• 单示踪剂与双示踪剂相比：对于先手术的患者，推荐前哨淋巴结单示踪剂（如果用放射性胶体能够成功识别腋窝前哨淋巴结，那么前哨淋巴结活检不需常规加用蓝色染料）。在无法识别的情况下，可加用蓝色染料。推荐切开前对放射性胶体信号进行筛查，以便切开前可加用蓝色染料。对于接受术前新辅助化疗的患者，推荐在诊断时将活检夹放入阳性淋巴结并在手术时对其进行定位或用放射性胶体＋蓝色染料双示踪剂（类型：循证；利大于弊；证据质量：中；推荐强度：中）。

• 超声引导分期与标准引导（染料或同位素）分期相比：对于前哨淋巴结可能阴性的淋巴结临床阴性早期乳腺癌（T1和T2）患者，不推荐术前腋窝超声分期。对于淋巴结临床可触及（临床阳性）的患者，推荐在超声引导下对腋窝淋巴结进行粗针活检以证实病理阳性。如果患者在放射影像引导下淋巴结活检病理阴性，参见推荐意见二。如果放射影像引导下淋巴结活检病理阳性，参见推荐意见三（类型：循证；利大于弊；证据质量：低；强度推荐：强）。

• 超声引导分期与手术分期相比：推荐不应仅用超声诊断分期（未经活检证实）代替传统的前哨淋巴结活检分期（类型：循证；利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强）。

J Clin Oncol. 2021 Jul 19. Online ahead of print.

Management of the Axilla in Early-Stage Breast Cancer: Ontario Health (Cancer Care Ontario) and ASCO Guideline.

Brackstone M, Baldassarre FG, Perera FE, Cil T, Chavez Mac Gregor M, Dayes IS, Engel J, Horton JK, King TA, Kornecki A, George R, SenGupta SK, Spears PA, Eisen AF.

Western University, London, Ontario, Canada; London Health Sciences Centre, London, Ontario, Canada; McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada; Juravinski Cancer Centre, Hamilton, Ontario, Canada; University of Toronto, Odette Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada; St Michael's Hospital, CIBC Breast Centre, Toronto, Ontario, Canada; Kingston General Hospital, Kingston, Ontario, Canada; University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Research Triangle Park, Chapel Hill, NC; Dana Farber/Brigham & Women's Cancer Center, Boston, MA; University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, NC.

PURPOSE: To provide recommendations on the best strategies for the management and on the best timing and treatment (surgical and radiotherapeutic) of the axilla for patients with early-stage breast cancer.

METHODS: Ontario Health (Cancer Care Ontario) and ASCO convened a Working Group and Expert Panel to develop evidence-based recommendations informed by a systematic review of the literature.

RESULTS: This guideline endorsed two recommendations of the ASCO 2017 guideline for the use of sentinel lymph node biopsy in patients with early-stage breast cancer and expanded on that guideline with recommendations for radiotherapy interventions, timing of staging after neoadjuvant chemotherapy (NAC), and mapping modalities. Overall, the ASCO 2017 guideline, seven high-quality systematic reviews, 54 unique studies, and 65 corollary trials formed the evidentiary basis of this guideline.

RECOMMENDATIONS: Recommendations are issued for each of the objectives of this guideline: (1) To determine which patients with early-stage breast cancer require axillary staging, (2) to determine whether any further axillary treatment is indicated for women with early-stage breast cancer who did not receive NAC and are sentinel lymph node-negative at diagnosis, (3) to determine which axillary strategy is indicated for women with early-stage breast cancer who did not receive NAC and are pathologically sentinel lymph node-positive at diagnosis (after a clinically node-negative presentation), (4) to determine what axillary treatment is indicated and what the best timing of axillary treatment for women with early-stage breast cancer is when NAC is used, and (5) to determine which are the best methods for identifying sentinel nodes.

PMID: 34279999

DOI: 10.1200/JCO.21.00934