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覆盖超过16个癌肿,第四个不限癌肿的新靶点冉冉升起,3+X的模式开启FGFR新赛道!

2021-07-20  找药宝典

谈及FGFR可能有些患者比较陌生,但说到EGFR,相信很多人都耳熟能详,两者都属于人类基因组里酪氨酸受体激酶(TRK)家族。约7%的癌症患者伴有FGFR基因的异常突变,FGFR已经成为冉冉升起的靶向新星,目前已经有几款针对FGFR靶点的药物获批上市,此外还有很多药企针对此靶点开展临床试验。今天就给大家分享九大FGFR抑制剂治疗尿路上皮癌、胆管癌、胃癌、肺鳞癌等泛癌肿的疗效,希望给平台的患者朋友带来更多希望。

FGFR靶点大起底 /

在一项4853例的各癌种NGS检测结果发现,FGFR通路异常的发生频率为7.1%,遍布各癌种,尤其在尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宫内膜癌(13%)、卵巢癌(9%)、原发灶不明等肿瘤多见。其中FGFR常见的突变形式有三大类:1.受体或者配体的基因拷贝数增多(占66%),2.FGFR基因点突变(占26%),3.FGFR基因融合 (占8%),最常见的是FGFR1基因扩增,占50%。

其中针对中国患者的10000+例,超16个癌肿的回顾性分析发现,结直肠癌、胃癌、乳腺癌和食道癌比较容易发生FGFR异常突变。其中FGFR1最告发,其次是FGGR3、FGFR2和FGFR4。

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三款已上市的FGFR靶向药物,率先攻下尿路上皮癌和胆管癌

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厄达替尼:首个获批上市的FGFR靶向药!

基于一项II期临床试验 BLC2001的结果,2019年4月,FDA批准由强生制药开发的厄达替尼(Erdafitinib),用于携带FGFR3和FGFR2突变和基因融合的并且接受至少一种含铂化疗期间或之后(包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内)病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)成人患者。该试验共纳入了210例患者,以客观缓解率(ORR)作为主要研究终点。最新数据显示,ORR为40%,其中,CR为3%,PR为37%;在22例既往接受免疫治疗的患者中,ORR为59%。中位PFS为5.5个月,中位OS为13.8个月。

首款胆管癌靶向药物, Pemigatinib引领胆管癌靶向治疗新风向!

信达生物FGFR 1/2/3抑制剂达伯坦®(pemigatinib,培米替尼)是第二款获批上市的FGFR靶向药物。该适应症的获批基于一项II期FIGHT-202研究结果,共纳入147例胆管癌受试者,其中108例为FGFR2融合的患者(A组),20例为携带其他FGFR基因突变的患者(B组),18例为不携带FGFR基因突变的患者(C组)。A组FGFR2阳性患者接受pemigatinib 13.5mg口服治疗,结果显示,ORR为37%(95% CI:27.94%,46.86%),包括4例完全缓解(3.7%)和36例部分缓解(33.3%);mDOR为8.08个月(95% CI:5.65,13.14),中位PFS为7.03个月(95% CI:6.08,10.48),中位OS为17.48个月(95% CI:14.42,22.93)。

近期,经NMPA公示显示,培米替尼拟纳入优先审评,拟定适应症为:用于既往至少接受过一种系统性治疗,且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗,在不久前的6月22日,该适应症已获得台湾卫生福利部食品药物管理署(TFDA)批准。

Infigratinib摘下第三款FGFR靶向药殊荣,加入FGFR2+胆管癌赛道!

2021年5月29日,infigratinib( BGJ398)经FDA批准用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该适应症获批决定是基于一项II期单臂临床试验,该试验纳入了108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。患者口服infigratinib 125mg每日1次,连续服药21天停药7天,28天为一周期。结果显示ORR为23% (95% CI, 16%-32%),中位DOR为5.0个月(95% Cl, 3.7-9.3个月),患者中位PFS为7.3个月(95%Cl, 5.6-7.6),4个月PFS率为75.2%;中位OS为12.2个月(95% Cl, 10.7-14.9)。耐受性及安全性良好。

infigratinib治疗肺鳞癌荣登JTO,DCR为47.6%!

在一项Ⅰ期研究,纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者,接受infigratinib治疗(剂量为100mg/d或更高), 最终由17位患者疗效可评价,其中3名患者客观缓解,7名患者疾病稳定,7名患者疾病进展;DCR为58.9%,这项佳绩也在JCO杂志上报道。

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在研FGFR靶向药云集,布局泛癌肿

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FGFR靶向新药BLU-554治疗肝癌,后线控制率达68%

BLU-554,作用靶点是FGFR4(与FGF19配对),是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。I期数据初步结果显示,数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1(研究者评定的疗效)接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性(IHC+)患者中,6例(16%)患者达到PR。26例(68%)患者获得SD,18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)见图。

Bemarituzumab联合化疗一线治疗胃癌/GEJ腺癌获突破性药物资格

bemarituzumab是针对FGFR2b的单克隆抗体,大约30%的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b(FGFR2b)。Bemarituzumab(Bema)是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法,2021年4月19日, FDA授予靶向疗法bemarituzumab突破性药物资格。FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者,按照1:1比例分为Bema+mFOLFOX6联合组及mFOLFOX6化疗组。结果显示bemarituzumab联合mFOLFOX6对比mFOLFOX6显著延长PFS,9.5m vs 7.4m, HR=0.68,联合组中位OS未达到,化疗组为12.9个月,另外客观缓解率ORR方面,两组为53% vs 40%

ICP-192被授予孤儿药,多项研究正在进行时

2021年6月10日,gunagratinib(ICP-192)是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药,获得美国FDA授予孤儿药资格,用于治疗胆管癌。

不久前,在ASCO年会中公布gunagratinib最新临床数据,即ICP-CL-00301试验(NCT03758664)显示,截至2021年2月,共有30名患者接受了gunagratinib治疗,其中12名FGF/FGFR阳性患者完成至少一次肿瘤评估, ORR为33.3%,包括1名胆管癌患者(8.3%)达到CR,3名患者(25%)达到PR,7名患者达到SD;DCR为91.7%。候选药安全性和耐受性良好,未达到最大耐受剂量。此外该药计划用于治疗多种实体瘤,目前正在中国和美国开展多项临床研究。

Derazantinib治疗FGFR2基因融合阳性的肝内胆管癌

derazantinib是一种强效、口服FGFR激酶家族小分子抑制剂,同时被称为泛FGFR(pan-FGFR)激酶抑制剂,对FGFR1、2、3具有很强的活性,目前正被开发用于治疗肝内胆管癌(iCCA)和其他有高频率FGFR突变的肿瘤类型。Derazantinib早于2015年获得FDA及欧盟授予孤儿药资格。

而在近期报道中,该药在治疗Derazantinib在FGFR2基因融合阳性的肝内胆管癌中呈现积极表现。截至2021年4月,II期FIDES-01试验(NCT03230318)的1组中纳入了103例FGFR2阳性且已接受过至少一种化疗方案的肝内胆管癌患者,这些患者口服Derazantinib 300mg每日1次,最新数据中显示,ORR为21.4%,DCR为74.8%,中位PFS为7.8个月,均较同年2月更新的数据有所上升。该研究仍在进行中,其他亚组的数据有望在明年上半年公布,让我们拭目以待。

FGFR抑制剂:AZD4547治疗泛癌肿疗效不错!

近期就公布了2期临床试验数据:48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者,接受了AZD5457治疗,有效率为8%,控制率是45.5%,6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者,有效率为22%,6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变,融合突变或许是更好的疗效预测因子。

TAS102:第二代FGFR靶向药,可解决一代FGFR耐药!

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中,该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%,DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药,接受TAS-102治疗后,2例患者产生了部分反应,另外2例患者病情稳定,持续了5到17个月。基于此,FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验,我们期待更加成熟的数据。

经典案例:安罗替尼+信迪利单抗三线治疗FGFR3突变,OS 达5年+

近期,在《Frontiers in Oncology》期刊上发表了一例FGFR3突变尿路上皮癌患者,经安罗替尼+信迪利单抗三线治疗后处于稳定期的文章,该病例来自宁波第一医院蒋军辉/马琪专家团队。

患者,男性,69岁,初诊为非肌层浸润型膀胱癌(NMIBC),病理分期为TaG1期,经过5次经尿道膀胱肿瘤切除术和膀胱内灌注化疗后,疾病进展为肌层浸润并出现骨转移。入院(宁波第一医院)后,一线接受了4个周期吉西他滨联合顺铂(GC方案)的治疗,达到PR。6个月后疾病进展,并出现局部骨转移灶疼痛,需要120mg/日的吗啡进行镇痛。再次进行2周期GC方案化疗,疼痛未缓解并出现化疗不耐受。对患者局部骨转移灶进行姑息放疗后,患者二线接受了信迪利单抗(200mg,每三周给药1次)+白蛋白紫杉醇(100mg,每周给药1次)治疗,3个周期后,影像学评估疾病继续进展,并出现严重尿路刺激症状。

经基因测序,该患者存在FGFR3、PIK3CA和TP53突变,经充分考量后将治疗方案更改为安罗替尼12mg,连续使用14天,每3周重复给药1个循环,并联合信迪利单抗,每3周方案治疗。治疗后患者的尿路刺激症状得到缓解,三个周期后通过影像学复查,病灶得到了部分缓解,吗啡计量逐渐降低,直至停药。此后,患者以安罗替尼+信迪利单抗维持治疗,目前已超过11个月仍处于稳定期。除了轻微的手足皮肤综合征外无其他严重不良反应发生,患者生活质量良好。

由这个病例,在FGFR突变的转移性尿路上皮癌治疗中,安罗替尼与免疫检查点抑制剂的联合可能是一种良好的治疗选择,或可作为一个FGFR研究方向的拓展,也期待未来能开展相关的临床试验予以进一步验证。

参考来源:

https://www.onclive.com/view/derazantinib-continues-to-elicit-encouraging-responses-in-fgfr2-gene-fusion-positive-intrahepatic-cholangiocarcinoma

https://www.onclive.com/view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1817323?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2019-0141?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org

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