 谈及FGFR可能有些患者比较陌生，但说到EGFR，相信很多人都耳熟能详，两者都属于人类基因组里酪氨酸受体激酶（TRK）家族。约7%的癌症患者伴有FGFR基因的异常突变，FGFR已经成为冉冉升起的靶向新星，目前已经有几款针对FGFR靶点的药物获批上市，此外还有很多药企针对此靶点开展临床试验。今天就给大家分享九大FGFR抑制剂治疗尿路上皮癌、胆管癌、胃癌、肺鳞癌等泛癌肿的疗效，希望给平台的患者朋友带来更多希望。 / FGFR靶点大起底 / 在一项4853例的各癌种NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7.1%，遍布各癌种，尤其在尿路上皮癌（32%）、乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、卵巢癌（9%）、原发灶不明等肿瘤多见。其中FGFR常见的突变形式有三大类：1.受体或者配体的基因拷贝数增多(占66%)，2.FGFR基因点突变(占26%)，3.FGFR基因融合 (占8%)，最常见的是FGFR1基因扩增，占50%。 其中针对中国患者的10000+例，超16个癌肿的回顾性分析发现，结直肠癌、胃癌、乳腺癌和食道癌比较容易发生FGFR异常突变。其中FGFR1最告发，其次是FGGR3、FGFR2和FGFR4。 / 三款已上市的FGFR靶向药物，率先攻下尿路上皮癌和胆管癌 / 厄达替尼：首个获批上市的FGFR靶向药！ 基于一项II期临床试验 BLC2001的结果，2019年4月，FDA批准由强生制药开发的厄达替尼（Erdafitinib），用于携带FGFR3和FGFR2突变和基因融合的并且接受至少一种含铂化疗期间或之后（包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内）病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。该试验共纳入了210例患者，以客观缓解率（ORR）作为主要研究终点。最新数据显示，ORR为40%，其中，CR为3%，PR为37%；在22例既往接受免疫治疗的患者中，ORR为59%。中位PFS为5.5个月，中位OS为13.8个月。 首款胆管癌靶向药物， Pemigatinib引领胆管癌靶向治疗新风向！ 信达生物FGFR 1/2/3抑制剂达伯坦®（pemigatinib，培米替尼）是第二款获批上市的FGFR靶向药物。该适应症的获批基于一项II期FIGHT-202研究结果，共纳入147例胆管癌受试者，其中108例为FGFR2融合的患者(A组)，20例为携带其他FGFR基因突变的患者（B组），18例为不携带FGFR基因突变的患者（C组）。A组FGFR2阳性患者接受pemigatinib 13.5mg口服治疗，结果显示，ORR为37%（95% CI：27.94%，46.86%），包括4例完全缓解（3.7%）和36例部分缓解（33.3%）；mDOR为8.08个月（95% CI：5.65，13.14），中位PFS为7.03个月（95% CI：6.08，10.48），中位OS为17.48个月（95% CI：14.42，22.93）。 近期，经NMPA公示显示，培米替尼拟纳入优先审评，拟定适应症为：用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗，在不久前的6月22日，该适应症已获得台湾卫生福利部食品药物管理署（TFDA）批准。 Infigratinib摘下第三款FGFR靶向药殊荣，加入FGFR2+胆管癌赛道！ 2021年5月29日，infigratinib（ BGJ398）经FDA批准用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该适应症获批决定是基于一项II期单臂临床试验，该试验纳入了108例既往至少接受过一次治疗的FGFR2阳性晚期胆管癌患者。患者口服infigratinib 125mg每日1次，连续服药21天停药7天，28天为一周期。结果显示ORR为23% (95% CI, 16%-32%)，中位DOR为5.0个月(95% Cl, 3.7-9.3个月)，患者中位PFS为7.3个月(95%Cl, 5.6-7.6)，4个月PFS率为75.2%；中位OS为12.2个月(95% Cl, 10.7-14.9)。耐受性及安全性良好。 infigratinib治疗肺鳞癌荣登JTO，DCR为47.6%！ 在一项Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，接受infigratinib治疗（剂量为100mg/d或更高）， 最终由17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；DCR为58.9%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。 / 在研FGFR靶向药云集，布局泛癌肿 / FGFR靶向新药BLU-554治疗肝癌，后线控制率达68% BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者达到PR。26例（68%）患者获得SD，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。 Bemarituzumab联合化疗一线治疗胃癌/GEJ腺癌获突破性药物资格 bemarituzumab是针对FGFR2b的单克隆抗体，大约30％的HER2阴性胃食管癌患者会过度表达成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）。Bemarituzumab（Bema）是第一个也是唯一一个针对FGFR2b+肿瘤的研究性疗法，2021年4月19日， FDA授予靶向疗法bemarituzumab突破性药物资格。FIGHT试验共入组155例未做过系统治疗的胃癌/胃食管交界处癌患者，按照1:1比例分为Bema+mFOLFOX6联合组及mFOLFOX6化疗组。结果显示bemarituzumab联合mFOLFOX6对比mFOLFOX6显著延长PFS，9.5m vs 7.4m, HR=0.68，联合组中位OS未达到，化疗组为12.9个月，另外客观缓解率ORR方面，两组为53% vs 40%。 ICP-192被授予孤儿药，多项研究正在进行时 2021年6月10日，gunagratinib（ICP-192）是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。 不久前，在ASCO年会中公布gunagratinib最新临床数据，即ICP-CL-00301试验(NCT03758664)显示，截至2021年2月，共有30名患者接受了gunagratinib治疗，其中12名FGF/FGFR阳性患者完成至少一次肿瘤评估， ORR为33.3%，包括1名胆管癌患者（8.3%）达到CR，3名患者（25%）达到PR，7名患者达到SD；DCR为91.7%。候选药安全性和耐受性良好，未达到最大耐受剂量。此外该药计划用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。
Derazantinib治疗FGFR2基因融合阳性的肝内胆管癌 derazantinib是一种强效、口服FGFR激酶家族小分子抑制剂，同时被称为泛FGFR（pan-FGFR）激酶抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性，目前正被开发用于治疗肝内胆管癌（iCCA）和其他有高频率FGFR突变的肿瘤类型。Derazantinib早于2015年获得FDA及欧盟授予孤儿药资格。 而在近期报道中，该药在治疗Derazantinib在FGFR2基因融合阳性的肝内胆管癌中呈现积极表现。截至2021年4月，II期FIDES-01试验(NCT03230318)的1组中纳入了103例FGFR2阳性且已接受过至少一种化疗方案的肝内胆管癌患者，这些患者口服Derazantinib 300mg每日1次，最新数据中显示，ORR为21.4%，DCR为74.8%，中位PFS为7.8个月，均较同年2月更新的数据有所上升。该研究仍在进行中，其他亚组的数据有望在明年上半年公布，让我们拭目以待。 FGFR抑制剂：AZD4547治疗泛癌肿疗效不错！ 近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了AZD5457治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 TAS102:第二代FGFR靶向药，可解决一代FGFR耐药！ TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中，该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。基于此，FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验，我们期待更加成熟的数据。 经典案例：安罗替尼+信迪利单抗三线治疗FGFR3突变，OS 达5年+ 近期，在《Frontiers in Oncology》期刊上发表了一例FGFR3突变尿路上皮癌患者，经安罗替尼+信迪利单抗三线治疗后处于稳定期的文章，该病例来自宁波第一医院蒋军辉/马琪专家团队。 患者，男性，69岁，初诊为非肌层浸润型膀胱癌（NMIBC），病理分期为TaG1期，经过5次经尿道膀胱肿瘤切除术和膀胱内灌注化疗后，疾病进展为肌层浸润并出现骨转移。入院（宁波第一医院）后，一线接受了4个周期吉西他滨联合顺铂（GC方案）的治疗，达到PR。6个月后疾病进展，并出现局部骨转移灶疼痛，需要120mg/日的吗啡进行镇痛。再次进行2周期GC方案化疗，疼痛未缓解并出现化疗不耐受。对患者局部骨转移灶进行姑息放疗后，患者二线接受了信迪利单抗（200mg，每三周给药1次）+白蛋白紫杉醇（100mg，每周给药1次）治疗，3个周期后，影像学评估疾病继续进展，并出现严重尿路刺激症状。 经基因测序，该患者存在FGFR3、PIK3CA和TP53突变，经充分考量后将治疗方案更改为安罗替尼12mg，连续使用14天，每3周重复给药1个循环，并联合信迪利单抗，每3周方案治疗。治疗后患者的尿路刺激症状得到缓解，三个周期后通过影像学复查，病灶得到了部分缓解，吗啡计量逐渐降低，直至停药。此后，患者以安罗替尼+信迪利单抗维持治疗，目前已超过11个月仍处于稳定期。除了轻微的手足皮肤综合征外无其他严重不良反应发生，患者生活质量良好。
由这个病例，在FGFR突变的转移性尿路上皮癌治疗中，安罗替尼与免疫检查点抑制剂的联合可能是一种良好的治疗选择，或可作为一个FGFR研究方向的拓展，也期待未来能开展相关的临床试验予以进一步验证。 参考来源： https://www./view/derazantinib-continues-to-elicit-encouraging-responses-in-fgfr2-gene-fusion-positive-intrahepatic-cholangiocarcinoma https://www./view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma https://www./doi/10.1056/NEJMoa1817323?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed https://www./doi/full/10.2217/fon-2019-0141?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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