《化学药品生产工艺信息表》修订历史及内容变化

本周一，CDE发布了2021年第32号通告《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》并要求自2021年7月19日起，申请人提出的药品注册申请，如涉及生产工艺和质量标准核准的，需按该通告附件提交《生产工艺信息表》和《药品注册标准》。

而对于CDE在审品种，如已顺利完成缺陷回复与补充注册检验（如发生）并已跟中心接洽完成终版《生产工艺信息表》和《药品注册标准》上传并接受的，则无需再更新；否则均需按该通告要求提供新版本代替。

笔者猜测适用的注册范围涵盖新报与补充申请，并且未来伴随药品档案制度的全面实施，再注册（包括原料药再注册）时亦需提供。

自2015年以来，CDE一共发布过三次《生产工艺信息表》（含2020年的征求意见稿），分别是： 

• 2015年8月3日，关于公布化药新药生产工艺信息表相关事宜的通知

http://www./news.do?method=largeInfo&id=09f22b3c41e703e3

• 2020年7月6日，关于公开征求《药品生产工艺、质量标准及说明书的通用格式和撰写指南（征求意见稿）》意见的通知》

http://www./news.do?method=viewInfoCommon&id=433a41fade014896

• 2021年7月19日，国家药监局药审中心关于发布《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告（2021年第32号）

http://www./news.do?method=viewInfoCommon&id=785907e103561dcf

不难看出，2015年CDE发布生产工艺信息表的时间非常微妙，紧邻《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号，即著名的“七二二”）；该表同时取代了CDE原“工艺模版-大容量注射剂生产工艺信息表”、“工艺模版-非大容量注射剂生产工艺信息表”。

在2015年版工艺信息表中，除产品基础信息、生产工艺/处方等常规信息外，还明确要求申请人提供化学原料药①起始物料的来源、制法、质量标准和分析方法，②关键中间体的质量标准和分析方法，③原料药放行质量标准；以及化药制剂④关键中间体的质量标准和分析方法、⑤制剂放行质量标准等内容。

如下：

图1-1：2015年版《化药生产工艺信息表》

截图来源：CDE官网

图1-2：2015年版《化药生产工艺信息表》附件

截图来源：CDE官网

大家都知道，在《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）第三章第三十九条、四十四条中明确规定了：

“经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件一并发给申请人，必要时还应当附药品上市后研究要求。上述信息纳入药品品种档案，并根据上市后变更情况及时更新。

化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识，向社会公示相关信息。其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。”

伴随一系列新法规的落地实施，CDE也在2020年7月向业内公开征求《药品生产工艺、质量标准及说明书的通用格式和撰写指南》反馈意见。这一次CDE在2015年旧版基础上，将范围从化学原料药、化药制剂扩大到了中药产品与生物制品领域，并逐一提供了简要的“起草说明”，进一步对法规实施背景与目的等进行了解释。

除此之外，在具体内容方面，2020版化药生产工艺信息表（draft）相较2015年旧版进行了较大的改进与增补。以《化药原料药生产工艺信息表》为例，主要区别包括：

1. “生产单位”变为“生产企业”：措辞更加严谨；

2. “生产地址”一栏新增说明“如产品的生产涉及到多个生产企业，请列表分别说明每个生产企业的名称、地址以及职责”，——笔者推测这并非意味着会放开原料药的分段生产或委托加工，而仅是对于已批准委托生产品种的兼容；

3. 对于原料药的生产批量，明确要求提供关键起始物料的投料量以及对应的成品批产量范围，并规定：如已实施生产现场核查，提供核查批次的具体批产量；如未实施核查，则改为提供工艺验证批次的批量；

4. 根据NMPA 2016年134号、155号通告，以及国发[2017年]46号文等相关规定，药包材登记信息一栏中新增了“规格”与“登记号及登记状态”，以兼容我国的原辅包登记制度改革；

5. “生产工艺”项下的相关规定（工艺描述…应能使经过培训的专业技术人员根据工艺描述可完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准的产品）还带着浓浓的“80号文”影子；

6. 此外，在2020版征求意见稿中还要求申请人：①关键工艺步骤及工艺参数等内容作为附件提供，②列表对比企业执行放行标准与申报的药品注册标准的异同，③如包材内控标准与国家标准不同，亦需说明，④工艺变更历史信息等（如适用）。

如下：

图2：2020年征求意见稿

截图来源：CDE官网

事实上，在2020年该征求意见稿对外发布后，CDE即建议申请人按照该意见稿提交《生产工艺信息表》与中国药典格式的《药品注册标准》。我司代理的近期新获批的原料药和制剂也大多是按照上述征求意见稿合并部分修订内容后递交至中心的。

经过漫长等待，CDE最终在本周一发布了《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》，其中原2020年征求意见稿中的内容大部分得到了保留，但也有了一些微妙的新变化：

首先，对于原料药合成工艺中使用到的普通试剂、溶剂、催化剂等，不再要求提供生产商信息，而是改为“使用步骤”。

其次，要求提供关键起始物料制备工艺时除简单的文字描述外，还需提供合成路线图。同时，对于关键起始物料的质量标准，中心也不再严苛要求按中国药典格式规范整理，而是“请按现行版中国药典格式或其它适用格式规范整理”，这对于进口注册产品无疑是利好消息。

最后，在文末的说明中还首次指出：“进口制剂所用的原料药如不在中国市场销售，无需填写《化药原料药生产工艺信息表》”，——笔者推测，若申请人主动向CDE提供原料药不在境内上市销售的声明并申请免于注册检验，则很可能未来关联制剂获批后原料药也不会获得“A”的状态更新（即便原料已登记缴费未完成缺陷答复也是如此）。这纵然不会对进口制剂上市销售带来什么短期不利影响，但是考虑到目前 “I” 状态原料药更新困难的现实，难免为将来原料药登记信息的变更维护甚至再注册等产生一丝忧虑。

关联原料药登记还是不登记？求省事还是稳扎稳打？似乎又给License-in模式增加了一道选择题，尤其是计划未来在境内分包装、甚至转地产化的产品。

如下：

图3：现行《生产工艺信息表》通告

截图来源：CDE官网