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有一种癌症复发后的中位生存时间不超过 6 个月，而且生存率在过去 30 年没有改善，而近期一项刊登在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究[1]发现，这种癌症患者接受抗癌治疗后的中位生存时间为 12.2 个月，显著长于历史对照组的 5.6 个月（相当于多存活了 2 倍多的时间！）。 究竟是什么抗癌方案能如此大幅度延长肿瘤患者生存期两倍之多？ 面对癌症这个超级难题，科学家解题的深层逻辑是什么？ 在解决这个超级难题的路上，现阶段我们人类走到了哪一步？ 带着这些很难解释的「大」问题，丁香园有幸采访了上海市第十人民医院的许青教授。许青教授领衔中国研究者团队发表的 H101 治疗结直肠癌肝转移的 I 期临床研究 TROJAN-021 研究入选了在今年 ASCO 年会的壁报展示；同时许青教授还牵头编写了我国首部溶瘤病毒专家共识——《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识》[2]。  许青 教授 同济大学附属上海市第十人民医院肿瘤科主任 上海市皮肤病医院肿瘤科主任 中国临床肿瘤学学会CSCO理事 「癌症是一个全人类面对的超级难题，许教授您认为，我们人类在抗肿瘤这条打怪升级之路上，目前走到哪一步了，距离终点还有多远？当前抗肿瘤研究的发展趋势是什么？」 面对丁香园记者对于肿瘤这一直达「深层」的提问，许青教授给出了不一样的解答。 （↑专访视频时间较长，建议在 wifi 情况下进行播放） 从局部视角到全局视角，人类在解决肿瘤难题上的理念不断升级 「对于肿瘤这种复杂问题，应该善用底层逻辑思考，找到问题的关键，把问题放到更大的系统中审视，这样才能找到全新的解决方式。」许青教授肯定地说。 从局部视角：着眼点是癌细胞本身，设计出更精确的手术、药物和药物投送系统，去打击肿瘤。 从全局视角：深刻理解癌细胞与其他人体器官、组织之间的关系，着眼点在于改变人体系统的机能，间接打击癌症。 我们来具体解释一下： 局部视角，比如针对 EGFR 突变的靶向治疗非常成功，但也仅对 30% 的患者有效，换句话说，把对癌症的认知从粗糙推进到精准的逻辑是非常正确的，但是距离解决所有的癌症问题尚有较远的距离。 全局视角，我们已经认识到了，癌症的发生发展离不开人体血管系统的支持，同时逃避免疫系统的追杀。基于这样的认知，人们开发出抑制血管新生和重启免疫系统治疗的药物来对抗癌症，同样获得了巨大的成功。 目前，科学家们在激发人体免疫系统对抗癌症这条路上，正在持续推进。在这中间，溶瘤病毒疗法是目前抗肿瘤治疗的一个热点。 溶瘤病毒除了有直接杀伤肿瘤细胞的作用外，更重要的是可以破坏改变抑制性的肿瘤微环境，激活抗肿瘤免疫反应。这就是全局视角解决问题的一种重要解决方案。 从单药治疗到联合治疗，溶瘤病毒疗法不断出现里程碑式的突破 单药治疗疗效显著，改善生存时间 2 倍之多！ 「许教授，提到溶瘤病毒，我们关注到近期的一则报道：神经胶质瘤患者接受溶瘤病毒治疗后的中位生存时间为 12.2 个月，显著长于历史对照组的 5.6 个月。因为我们知道，中枢神经系统胶质瘤复发后的中位生存时间一般不超过 6 个月，而且生存率在过去 30 年都没有改善，那究竟为什么溶瘤病毒治疗方案能如此大幅度延长生存期？」 对于丁香园记者的这一问题，许青教授表示，这是一项溶瘤病毒治疗在儿童高级别胶质瘤患者中的尝试的研究[1]。这项研究主要在美国阿拉巴马大学伯明翰分校完成。主要研究目的是对 4 种瘤内给药方案（107 PFU，108 PFU，107 PFU+5 Gy 放疗，108 PFU+5 Gy 放疗）进行安全性评估；次要研究目的为治疗的初步临床效果和生物学反应。研究共入组了 12 例复发幕上高级别胶质瘤。结果显示：治疗具有较高的安全性，治疗相关不良反应轻微，未发现治疗相关的 3～4 级不良反应或病毒在体内复制的征象；患者接受治疗后的中位生存时间为 12.2 个月，显著长于历史对照组的 5.6 个月，提示溶瘤病毒疗法可能具有良好的治疗效果。 许青教授表示，对此结果，有研究者感慨：「我研究脑肿瘤已经 50 年了，从来没见过这么好的成果。」 之所以关注溶瘤病毒在胶质瘤方面的进展，是因为研究采用的溶瘤病毒来源于 1 型单纯疱疹病毒（HSV-1），这种病毒天然具有嗜神经性，因此适合胶质瘤的治疗。 这项研究展现了 HSV-1 溶瘤病毒治疗在儿童恶性胶质瘤令人鼓舞的结果，期待未来 II～III期临床研究进一步明确其真实的治疗效果。另外，研究还提示溶瘤病毒能够有效改善胶质瘤免疫微环境，从而为后续联合如抗 PD-1/CTLA-4 等其他免疫治疗提供新的策略。 与此同时，创新溶瘤病毒疗法 Teserpaturev（Delytact/G47）在今年 6 月份获得日本厚生劳动省（MHLW）的有条件批准，用于治疗恶性胶质瘤患者，成为全球首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法，从而也证实了这一疗法的有效性，并在胶质瘤的治疗上也显示出了其突破地位。 联合治疗成为趋势，「百搭」其他治疗手段，可实现 1+1 > 2 的疗效 「您主导的『重组人 5 型腺病毒注射液 H101 治疗结直肠癌肝转移：I 期临床研究 ——TROJAN-021 研究』入选了 2021 年 ASCO 大会壁报展示，首先对您表示祝贺，也请您为我们介绍一下本研究中溶瘤病毒治疗结直肠癌肝转移的安全性以及疗效等方面的进展。」 对于溶瘤病毒在结直肠癌领域的突破，许青教授表示，从本次 ASCO 年会公布的数据[3]可以看出，溶瘤病毒联合化疗、放疗、免疫治疗等方法，能够达到「珠联璧合」的效果，给直肠癌肝转移、转移性非小细胞肺癌、晚期胰腺等多种实体瘤患者带来更多临床获益。 在今年 ASCO 年会上，这项 H101 治疗结直肠癌肝转移的 I 期临床研究 TROJAN-021 研究得到了上海市科委产学研项目的资助。从目前我们公布的结果中可以看到，H101 联合标准疗法用于结直肠癌肝转移患者的安全性可控，且已显示出初步疗效。 同时，许青教授表示免疫疗法已逐渐成为肿瘤治疗的重要手段，但其缓解率仍有待于进一步提升；尤其是 PD-1/PD-L1 耐药的问题，依然困扰着很多临床医生。而溶瘤病毒的出现可打破这一僵局。与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒疗法具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。更重要的是，其与其他疗法联合应用时，具有协同增效的作用，可使对免疫检查点抑制剂等免疫治疗疗效相对欠佳的结直肠癌肝转移的免疫微环境由「冷」变「热」，使得其对免疫治疗变得有效。因此在免疫治疗当中，溶瘤病毒联合现有的 PD-1 治疗，可能会在未来的结直肠癌肝转移治疗中占有一席之地。 仍以上面提及的神经胶质瘤为例，目前溶瘤病毒在这一疾病领域的研究重点已从单一疗法转移到联合疗法。近年来已有多种组合模式正在研究中：将溶瘤病毒与化疗、抗血管生成剂等结合起来（图）[4]。  图：基于溶瘤病毒的神经胶质瘤联合疗法（摘自：Nguyen HM, et al. Oncolytic Virother. 2021 Feb 24;10:1-27. doi: 10.2147/OV.S268426.） 采访尾声，许青教授表示：沿着人类认知肿瘤的道路，我们人类一定会在未来持续收获对抗癌症的一场又一场的胜利。而溶瘤病毒一定是这条抗癌之路上的主角之一，不断有亮眼的数据产生出来。 内容策划：ATCG 内容审核：李婷 |
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