AlphaFold数据库的冲击浪潮

    2021年7月15日，Deepmind开放了AlphaFold2的源代码。2021年7月22日，Deepmind和EMBL－EBI联合发布了AlphaFold预测的蛋白质结构数据库。

    两件大事件，冲击浪潮一波又一波的，震撼了许多人的心灵，有高兴的回应，也有不高兴的回应；有正面的回应，也有负面的回应；有开怀拥抱的回应，也有抵触抵制的回应；有喜悦的情绪，也有恐惧的情绪，各种情绪和反应都有，不一而足。学术界也好，工业界也好，卫生医药界也好，其他也好，反响多种多样。有固步自封的害怕这样的革新的技术抢夺了制高点而失去了既得利益的，也有开放的心态迎接这种革新技术为己所用推进更好的学科发展的，也有彷徨犹豫举棋不定的。不管是那一种，都是正常的。太阳底下，没有新鲜事。结构预测也不是新鲜学科，很早就有了，所有学科都有发展的历程，新生，摸索，发展，壮大，成熟，革新。所有学科的发展不光是影响了自身，也辐照了其他学科。所以Deepmind不断革新的结构预测的算法技术和理念以及科学思维，其勇敢与坚毅，值得推崇，不管是做结构预测的有关工作者，还是结构生物学的工作者，应该是开放的胸怀去应用其结果，将科学问题的探索推进到更到的高度和更高的视野和更深的层次等。如果害怕这样革新的技术抢夺了饭碗或者失去了既得利益或者让获利变得更加艰难，鄙人粗见如此功利心失去了科学探索的本意，虽然可以理解。种种暴虐的看法和言论的根源是怯懦。

       本人从业结构生物学将近20年，晶体生长环节因为种种原因，都是先决环节，和结构测定环节的突飞猛进相比进展略显缓慢和冗长，而从曾经繁重的周期长的测定结构到快速的周期短的测定结构，见证了诸多微操的革新和推进，一直为该领域的进步所喜悦，Cyro－EM冲击浪潮来的时候，很多人说要下岗了，我还在岗。我觉得人类作为高级生物最为可贵之处，就是思想的触角没有极限，总是在Deepmind。

        其他领域我知识尚浅，还不够Deepmind，就AlphaFold浪潮冲击的结构生物学领域发表个人的一点浅薄之见，本人才疏学浅，意见仅代表个人，不代表业界和其他人的看法。

       AlphaFold开放的算法和不断更新的预测的结构数据库，必将极大的推动结构生物学领域，使得其间很多环节更加快速更加精准更加经济高效，这可能是共识。不管是依据预测的三维结构展开药物筛选和设计／展开有关生物学研究／展开蛋白质设计和蛋白质工程／展开其他有关研究和开发与在工业医药卫生国民健康等方面的应用。

        结构生物学利用三维结构来回答验证阐释预见生物学诸多问题，在生物学的发展历程中，结构生物学作为小的分支学科，一直在强有力的支撑和推动生物学的诸多学科分支的发展，而大规模的预测蛋白质的三维结构模型，可以指导结构生物学中的诸多环节，加速结构生物学研究和发展，本人曾经发布过有关文章谈到结构预测对结构生物学的影响（“结构预测在蛋白质三维结构测定中的应用概谈”和“结构预测在结构生物学中的应用概谈”），在此不做赘述。结构预测可以：（1）例如指导蛋白质基因水平的改造从而提高晶体生长性从而获得优质的晶体；（2）例如作为search－model直接的分子置换，关于这个，相信结构生物学届这阵子已经解析了诸多结构，结构爆发性的如雨后春笋一般的出来；（3）例如预测的结构模型可以强有力的帮助测定低质量或低分辨率的数据的结构，不管是晶体结构还是Cyro－EM或者SAXS的结构测定中，预测的结构模型都可以极大的辅助性的帮助model building和chain－tracing；（4）例如预测三维模型帮助蛋白质动力学分析，动力学分析可以帮助了解蛋白质的工作的分子机制，或结合配体后的构象变化，或者蛋白质在不同条件下选择和稳定构象的分子细节等；（5）复合物结构的测定是个难点和热点之一，预测结构可以在一定程度上加速复合物的有关研究，在没有蛋白质－蛋白质复合物的实验测定的结构和有关的实验数据的情况下，可以利用预测的结构提出结合位点结合模式和相互作用的细节的假设，然后开展有关实验，进行验证和修订假说，从而发挥结构生物学的深度魅力；（6）将AF2的预测的结构模型与已知的实验测定的结构进行比较，寻找实验中尚未观察到的折叠，进行结构域的进化分析，研究蛋白质的分析进化，为深度研究结构与功能的关系，为蛋白质设计／蛋白质的新功能的工程化／合成生物学应用等等提供新思路和线索；（7）利用PDB中有限的实验确定的结构和预测的结构来注释蛋白质的功能，进行未知功能的蛋白质的功能分配，这在结构生物学的发展历程中一直是个热点，也是结构测定后的研究方向之一；（8）现代结构生物学的重心一直在生物学，结构测定不是重心，研究重点从早期的结构测定转移到对蛋白质结构的更多机制和功能方面和结构与功能关系的研究等等。所以这个重心的转移，导致对专门用于结构测定的大规模结构生物学基础设施和专门进行结构测定的结构生物学工作者进行客观的重新评估，重心的失衡如果不及时调整就会导致心态的失衡，心态的失衡可能会带来牢骚满腹或者诸多不良影响。大家，想想，最开始用大哥大，后来用老爷手机，后来用简单的智能化的手机，现在用多样化的智能手机，我们一直在积极的迎接它的变化，也在享受它给生活带来的积极的影响，那么结构预测的革新性的变化，同样如此，不必鸵鸟也不必抵触。来吧，让暴风雨来的更猛烈一些吧，希望不久的将来，AI开发很多的有效的药物，我们可以“再活五百年”！

        这几天的测试和诸多结构生物学同仁的积极反馈中，结合本人从业以来的思考与总结，我觉得失业尚早，下岗还没有，AF2预测的结构，虽然可以做很多事情，但是绝非一些报道为了搏击眼球那样吹的多么精准好像“倚天不出谁与争锋”一样，应该尽量诚实客观的看待它的成果与影响，Deepmind公司要怎么推动它，尚不清楚。很多迟迟没有解析的结构依靠预测的结构得到解析，也有很多实验数据依据预测的结构没有得到解析。至于其概率或者比例，目前还没有统计数据分析，因此不敢妄言。

（1）比较大的膜蛋白，已经有诸多分析，AF2精度和准确度有待极大的提高。

（2）AF2目前不能精准预测蛋白质-蛋白质复合物或蛋白质-核酸或者/protein－ligand复合物的三维结构。这个可以理解，因为目前的此类的数据库和prior－knowledge还不够。将来的积累的数据足够，我相信，AF3可以的！

（3）蛋白质是一个动态系统，根据其所处的微环境或功能周期内的状态而采取不同的构象。当一个蛋白质已知或者可能有多种构象时，AF2通常只会预测其中一种。而蛋白质通常不同构象发挥不同的功能细节，例如多功能酶，例如有些蛋白在不同pH条件下采取不同构象发挥不同功能等等，这样的例子太多了。如何预测或者测定不同构象，是结构生物学中的热点也是个难题之一。大规模的结构数据会继续积累起来的，将有助于AF3的结构预测，将有助于研究预测蛋白质序列的变化和配体结合的等等的影响的计算方法和技术与思维方式和思路等等，以及分析蛋白质结构的构象状态和动态等等的分子机制和细节等等；

（4）对于那些内在无序或无结构的区域，AF2的预测可信度很低，我本人经过分析和比较，发现AF2预测的结构和实验测定的结构相比，在loop区或者没有密度而无法建模的区域，存在较大的差异，而这些区域往往可能是发挥功能的重要位点或者区域。

（5）AF2还不能精准的训练或验证来预测突变（不管点突变还是区域突变）的影响，也不能捕捉到破坏蛋白质稳定性（例如热稳定性）的点突变的影响等等。大家看过我的文章（“

结构解析疑难杂症之一“和”结构解析疑难杂症之一序曲“），有一个点突变导致结构整体性和四级结构的变化，我测试过，AF2没法做到。

（6）AF2也无法精准预测protein－ligand的结构，如金属离子、配体，包括药物类分子、离子、碳水化合物和其他翻译后修饰（如乙酰化等等）等等，而这些也是结构生物学研究的热点和难点之一。蛋白质和配体的复合物的研究，在结构生物学中一直占据很重要的地位，因此本人也发布了多篇文章介绍其技术和方法，可以说，很多人测定结构的同时和随后，首先的idea就是立即测定protein－ligand的结构，这样可以解释很多生物学故事。我进行过我解析的蛋白质的测试，AF2惨不忍睹。但我不因为这，就抵触和贬低AF2，相反，我很喜欢它。

（7）构象变化比较大的结构，AF2无法预测，不管这种构象是怎么来的，是配体结合还是突变，或者是其他，本人经过多次测试。因为在测定结构之后才恍然大悟，所以AF2还没有比我的mind更加deep，对不对？

（8）AF2还没有精准的预测核酸的结构，不管是DNA，还是RNA，而这些单独的核酸结构，也是结构生物学的热点和难点之一。

      不管是预测的结构拿来就用，还是测定的结构，都要开展很多实验研究，才能更好的阐释生物学问题。有位老大哥说了，结构生物学家是一群革自己命的人，都是不断更新知识结构的一群人，所以我们看起来在生物学界那么另类，挺好的！

    费曼认为能够发现自然定律，就已经是最大的荣誉，他享受寻找大自然定律的乐趣，认为成就不应该由奖项去度量，在他看来，只要其他科学家会运用他的研究成果，那就是他的成就。费曼还说，对于一项成功的技术，真相必须公布，因为大自然是不可能被欺骗的。诚哉斯言！

        开怀迎接AF2，期待更好的发展！

版权归作者所有 仅供学习和交流 转发请标注出处！