《International Journal of Radiation Oncology Biology Physics》杂志 2021年7月21;日在线发表台北的Huai-Che Yang , Hsiu-Mei Wu, Syu-Jyun Peng ,等撰写的《在未破裂的脑动静脉畸形患者中，12 Gy的受照射脑体积是预测立体定向放射外科治疗后放射性改变的指标。The Irradiated Brain Volume Within 12 Gy Is a Predictor for Radiation-Induced Changes After Stereotactic Radiosurgery in Patients With Unruptured Cerebral Arteriovenous Malformations》（ doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.05.135. ）。
目的:我们的目的是确定在接受立体定向放射外科(SRS)治疗后未破裂的脑动静脉畸形(AVM)患者中，12 Gy放射外科体积(V12)内脑实质的覆盖范围是否与发生放射性改变(RICs)相关。立体定向放射外科(SRS)已被证明是治疗各种脑动静脉畸形(AVMs)的有效方法，其闭塞率高，并发症发生率相对较低。 SRS治疗后最早和最常见的并发症是放射性改变(RICs)。根据以往的报道，一般在SRS治疗后6 - 24个月出现RICs，随访图像中发病率为30% - 60%。注意大多数情况是一过性的和自限的;然而，许多AVM患者遭受症状不可逆的并发症，如晚期放射副应(AREs)，这通常在SRS治疗后5年或更晚才发现。AREs的特点是形成囊肿、慢性扩张性血肿和不可逆的病灶周围脑水肿。之前的一些研究报道，在SRS治疗后出现早期RICs的AVM患者中，发生晚期AREs更为常见。许多因素与SRS治疗后RICs的形成有关。这些包括处方边缘剂量、AVM病灶体积、AVM位置、AVM静脉引流方式和12Gy放射外科体积(V12)。Flickinger等人首次报道，接受≧12Gy的组织总体积是术后影像学改变可能性的准确指示。随后的报道证实V12和AVM位置是AVM患者接受SRS治疗后神经影像学改变和症状后遗症的重要预测因子。自那时以来，许多研究都在研究V12对SRS治疗并发症和AREs的影响。据推测，放射性脑组织损伤可能在发生RICs中起关键作用。在SRS治疗计划中，客观地定义和测量V12内脑实质的覆盖范围，对于理解 SRS治疗AVM后形成RICs的机制至关重要。2019年，我们研发了一种无监督机器学习算法，以自动化AVM畸形血管巢内组件的客观表征，并测量扩散程度。在本研究中，我们使用相同的算法来描述SRS治疗未破裂AVM后患者V12内脑实质覆盖与发生早期和晚期RICs之间的联系。方法与材料:本研究对165例既往行SRS手术的未破裂AVMs患者进行常规随访检查。在SRS治疗后3年的任何时间点，通过T2加权磁共振成像(MRI)扫描确定的RICs被标记为“早期RICs”。5年随访时，T2加权MRI扫描发现的RICs被标记为“晚期RICs”。采用全自动分割技术（Fully automated segmentation ）对患者的MRI图像进行分析，计算V12内脑体积的体积和比例。采用Logistic回归分析分析影响SRS治疗后任何级别的早期和晚期RICs发生率的因素。1993年1月至2019年12月，1309例患者在我院接受SRS治疗AVMs。在这些患者中，482例对未破裂的AVMs进行SRS。为了了解SRS后的主要结果，我们排除了97例既往AVM治疗的患者，包括外放射治疗、SRS、分期SRS、显微外科切除和血管内栓塞。38例在SRS期间小于18岁的患者也被排除在外。最终，347例常规临床和神经影像学随访数据≧36个月的患者中有165例纳入我们的研究。我们对来自同一患者前瞻性数据库的人口统计学、临床、神经影像学和SRS数据进行了回顾性分析。在SRS治疗后每隔6个月进行常规的MRI神经影像学检查。所有MRI数据均通过配备8通道相控阵神经血管线圈的Signa HDxt 1.5T磁共振扫描仪(GE Healthcare, Milwaukee, WI)获得。获得的序列包括T1加权梯度回波和T2加权快速自旋回波(FSE)。在整个研究期间，我们机构的MRI方案保持相对一致，MRI技术改进后只有轻微的变化。AVM闭塞的定义是T2加权FSE序列中缺乏血管流空或数字减影血管造影图像中异常动静脉分流消失。RICs,定义为在T2加权FSE序列中的畸形血管巢周高信号（peri-nidal hyperintensities）,按照Yen等研发的分级系统分类。在头三年任何时间点随访脑部成像上识别T2加权FSE序列中的畸形血管巢周高信号的病例被定义为“早期RICs”。记录每例患者早期RICs的最高级别。5年随访脑部图像中仍存在T2加权FSE序列的畸形血管巢周的高信号的病例被定义“为晚期RICs”。本回顾性研究经台北荣民总医院伦理评审委员会批准(IRB编号:2014-05-004ACF)。表1接受SRS治疗未破裂脑动静脉畸形患者的人口统计学、立体定向放射外科数据和神经影像学随访数据(n = 165)。
自动分割在之前的研究中，我们研发了一种自动分割算法，使用无监督机器学习结合模糊c均值聚类识别和量化AVM畸形血管巢成分（an automated segmentation algorithm that employs unsupervised machine learning in conjunction with fuzzy c-means clustering to identify and quantify AVM nidal components）。在目前的研究中，使用了相同的自动分割技术来自动化计算V12内各种组织成分的过程。算法在MATLAB (MathWorks, Inc, Natick, MA)中实现。我们从定义SRS计划中的感兴趣区域(ROI)开始。在T2加权图像中，利用线性插值将剂量强度分布转换为相应的空间位置(to convert the dose intensity distribution into corresponding spatial positions in T2-weighted images)。T2加权图像的ROI定义为辐射剂量强度超过12Gy的区域。采用模糊c均值聚类对t2加权图像ROI内的体素进行组织类型分类。具体而言，根据体素强度分布将体素分为病灶、脑和脑脊液3个聚类（cluster）。最后，计算各组织类型在ROI内的体积和比例。结果:中位随访时间为70个月(范围36-222)。165例患者中有124例早期放射性改变（RICs）的最高分级如下:1级(103例)、2级(19例)和3级(2例)。只有103例患者的随访时间超过5年，其中70例确诊有晚期RICs。70例晚期RICs患者中有17例有症状。V12中位脑实质体积和所占比例分别为22.4 cm3(范围0.6 -63.9)和58.7%(范围18.4-76.8)。单因素分析显示AVM体积和V12内脑体积与SRS治疗后早期和晚期RICs发生率相关。多变量分析显示，只有V12内的脑体积与SRS治疗后早期和晚期RICs发生率显著相关。表2未破裂脑动静脉畸形患者SRS后早期RICs预后因素(n = 165)。
表2未破裂脑动静脉畸形患者SRS后晚期RICs预后因素(n = 103)。
讨论RICs的病理生理学和诱发因素目前，RICs的病理生理学尚不清楚：然而，已经提出了几种机制。在随访MRI中，RICs的典型影像学表现为畸形血管巢周围T2高信号，这可能是持续的炎症变化以及新血管生成的继发变化的产物，从而导致血脑屏障的破坏和随后的脑水肿。既往报道已列出几种可能影响RICs形成的因素，包括AVM体积、AVM位置、边缘剂量和V12。然而，尚未有报道讨论放疗对V12内脑实质的影响。(即在SRS治疗期间的有害放射外科范围内)。AVM病灶的大小、弥漫性和位置的不同，以及动静脉分流方式的不同，可以改变分布在异常血管之间和周围脑组织的数量。目前还没有能够客观估计脑组织体积的成像工具。目前，没有成像工具能够客观估计SRS治疗过程中暴露在辐射下的脑组织体积。此外，手工分割费时且极易受到医生主观解释的影响。本研究提出了一种新的成像技术，可以自动化、客观地计算V12内脑实质的数量及其与RICs形成的关系。
图1.T2加权磁共振成像(MRI)的辐射暴露区域(A)和自动分割结果(B)。红色曲线描绘了处方等剂量范围的边界，即感兴趣范围(ROI)。蓝色、绿色和红色分别表示病灶、脑组织和脑脊液。自动分割显示，12 Gy放射外科体积(V12)内66%的组织为正常脑组织(体积= 5.75 mL)。下排(C)显示一名35岁男性右侧顶叶动静脉畸形(AVMs)(体积为14.2 mL)在立体定向放射外科(SRS)治疗前的T2加权磁共振成像，以及该患者在SRS治疗后7、14和39个月的T2加权磁共振成像。SRS自发消退后14个月出现早期放射性改变(RICs)。
图2所示。T2加权磁共振成像(MRI )的辐射暴露区域(A)和自动分割结果(B)。红色曲线描绘了处方等剂量范围的边界，即感兴趣范围(ROI)。蓝色、绿色和红色分别表示病灶、脑组织和脑脊液。自动分割显示V12内45%的组织为正常脑组织(体积= 3.54 mL)。下排(C)显示了一名31岁男性右侧丘脑动静脉畸形(AVMs)(体积为27.3 mL)的立体定向放射外科(SRS)治疗前的T2加权磁共振成像，以及该患者SRS治疗后6、18和42个月的T2加权磁共振成像。在SRS治疗随访期间，没有观察到早期放射性改变(RICs)。
SRS治疗后V12脑实质覆盖对RICs的影响在单因素分析中，AVM体积和V12内的脑体积均与早期和晚期RICs显著相关。多变量logistic回归分析确定V12范围内的脑体积是早期和晚期RICs的唯一预后因素。我们的研究结果表明，SRS治疗引发的V12 AVM病灶内部和周围的脑实质损伤可能是早期和晚期RICs发病的重要因素。因此，与AVM大小和V12相比，V12内脑实质的比例可能是更可靠的RICs预测指标。然而，很难区分V12脑体积对RICs和AVM的影响，因为这两个因素是强相关的(rho>0.9)。图1和图2显示了V12内2个AVMs的体积和比例不同。丘脑AVM较大(27.3 mL)、脑体积较小(3.54 mL)、V12内脑的比例较低(45%)的患者未发现RICs。相反，顶叶AVM较小(14.2 mL)，脑体积较大(5.75 mL)， V12内脑的占比较高(66%)的患者早期RICs发现。这些结果表明，无论AVM的大小如何，这2例患者SRS后发生RICs的可能性可能与V12内脑实质的体积有关。一些研究报道了RICs的发病率和晚期AREs之间的关联。RICs可能启动AVM周围的实质，从而促进后续延迟AREs的发展。2018年，一项荟萃分析研究回顾了SRS后RICs的发生率，得出结论:SRS后症状性RIC发生率为9.2%，25%的放射学RICs患者可能出现神经症状。在我们的研究中，165名患者中有17名(10.3%)有症状性RICs，因此AVM.7患者SRS后的RICs与临床结局之间存在显著相关性。因此，在AVM患者规划SRS时，将脑实质体积限制在V12范围内是非常重要的。降低V12和脑实质内的比例在SRS治疗计划中，通过减少边缘剂量或精心放置等中心，可以减少V12体积和V12内脑组织的覆盖范围。较低的边缘剂量可减少辐射对脑实质的损伤;但也可能降低AVM闭塞率，增加SRS治疗后治疗失败的发生率。值得注意的是，这些效果在治疗大型动静脉畸形时更为明显。在之前的一项研究中，我们概述了我们在使用较低边缘剂量(15-18 Gy)和多个小等中心点治疗大型动静脉畸形的经验，以提高对治疗体积的适形性。研究表明，这些努力减少了V12内脑组织的覆盖，同时保持了相同的遗忘率，减少了AREs和其他并发症。Kano等人采用了相同的方法来提高体积分期SRS治疗大型AVMs的闭塞率。他们的结论是，对于大型AVM的前瞻性体积分期SRS的结果可以通过处方≧17Gy的AVM边缘剂量和额外的等中心点来改善，这样≧63%的AVM内部接受超过20Gy的剂量。RIC形成发生率尽管靶区定位精确，剂量下降迅速，RICs仍然是许多接受SRS治疗的患者的严重并发症。在我们的研究系列中，165例患者中有124例(75.2%)出现早期RICs, 103例患者中有70例(68.0%)出现晚期RICs。在本研究中，RICs的发生率高于之前的报道，这可能是由于我们系列研究中的所有患者都进行了6个月的常规脑MRI随访。我们还将RICs定义为任何病例畸形血管巢周围T2加权FSE序列上有高信号的改变。在这个系列中，大多数RICs为1级(83.1%的早期RICs患者和90.0%的晚期RICs患者)。大多数1级RICs患者无症状。在这些患者中，在患者没有返回进行常规随访检查的情况下，影像学RICs被忽略。结论:未破裂AVM患者V12内脑实质体积是SRS治疗后发生早期和晚期放射性改变（RICs）的重要因素。在SRS治疗之前，精心作放射外科计划以减少V12内脑实质的覆盖可降低并发症的风险。自动分割算法对AVM畸形血管巢的弥漫性和V12内不同组织容量的量化效果良好。V12范围内的脑覆盖确实与未破裂的脑动静脉畸形患者SRS治疗后早期和晚期RICs的发生率相关。由于其对SRS结果的潜在影响及其与晚期AREs的相关性，医生在制定未破裂AVM的SRS治疗计划时，应仔细考虑等剂量覆盖范围内的照射以及AVM周围和AVM内的脑实质12 Gy覆盖的影响。
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