心血管钙化并非被动的钙质沉积,而是众多调控因子作用下的主动进程。其中,长寿基因Klotho扮演怎样的角色?测定αKlotho是否具有临床意义?
①Klotho可以通过FGF23依赖和非依赖途径调控钙磷代谢。在FGF23依赖途径中,通过下调近端小管钠磷转运子促进肾脏排泄;通过下调肾脏1α羟化酶下调1,25维生素D3,抑制肠道钙磷吸收;下调PTH,抑制甲状旁腺功能。在非FGF23依赖途径中,Klotho可发挥调控离子通道TRPV5,调控NaPi-2a/2b,抑制血管钙化等作用。
②Klotho缺乏导致钙化可能的机制包括:Klotho直接作用血管抑制钙化;Klotho促进尿磷排泄,抑制高血磷导致的钙化作用;改善CKD-MBD调控机制;抗炎、抗氧化作用等。
③临床研究发现,Klotho基因突变导致异位钙化,动脉Klotho缺乏将促进CKD患者血管钙化;基础研究发现,Klotho基因缺陷导致血管和软组织钙化,而外源性过表达Klotho则可显著减轻钙化。同时,敲除1α羟化酶基因可纠正Klotho缺陷小鼠的软组织钙化,Mg2+可抑制Klotho缺陷小鼠的主动脉钙化。
④Klotho胞外段被ADAM10/17切割,分泌到血、尿或脑脊液中形成可溶性klotho(sKlotho)。生理情况下,肾脏是血清αKlotho的主要来源,但华山医院开展的研究中,血循环αKlotho水平与CKD患者冠脉钙化积分及钙化进展无显著相关性,但可能与外源性sKlotho在尿毒症患者血清中不能稳定存在,其检测是否具有临床意义仍需进一步研究。
⑤目前,指南对于尿毒症钙化防治尚无明确的答案,需从控制或纠正其发生、发展的危险因素入手,其中纠正钙磷紊乱是目前临床的主要抓手。虽没有足够RCT证据表明甲旁亢与血管钙化一定相关,但纠正甲旁亢可防治钙磷紊乱和骨代谢异常。同时,CKD患者血磷升高与死亡风险密切相关,相较含钙磷结合剂,非含钙磷结合剂可能增加生存获益。VDRA具有即可抑制钙化发生,又会促进血管钙化的双重作用,不足或过量均增加心血管疾病风险。西那卡塞在降PTH的同时不增加钙磷负荷。严密监测指标,及时调整用药方案,获得最佳获益。