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CD19/CD22双靶点CAR-T赛道火热,斯坦福大学揭示I期临床数据 | Nature子刊

2021-07-30  医药魔方

自2017 年 8 月诺华的 CD19靶向CAR-T细胞疗法 Kymriah 获FDA批准上市以来,全球目前共有5款批准上市的CAR-T产品,其中4款都以CD19为靶点。

靶向CD19的CAR-T细胞CAR19)和NK细胞具有令人印象深刻的抗肿瘤作用,这推动了治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤范式的改变。然而,大多数接受CAR19治疗的患者都会经历疾病进展。据报道,在接受CAR19治疗后复发的急性B淋巴细胞白血病B-ALL)患者中,30%–95%的复发患者出现了与细胞表面CD19缺失相关的疾病进展。

而从先前多款CD19/CD22双靶点CAR-T已公布的临床数据看,总体来说安全性比单靶点要好,有效性(ORR)在70%–100%之间,显示了这类CAR-T疗法积极的临床应用前景。

部分进入临床开发阶段的CD19/CD22双靶点CAR-T项目

(来源:医药魔方NextPharma数据库

7月26日,美国斯坦福大学医学院的研究人员在 Nature Medicine 发表文章,公布了一项使用靶向CD19和/或CD22的双特异性CAR-T(CD19-22.BB.z-CAR)治疗B-ALL和大B细胞淋巴瘤LBCL)的I期临床试验(NCT03233854)数据。

来源:Nature Medicine

本次试验中,39例患者被纳入两个队列(B-ALL,n=17; LBCL,n=22),其中38例患者接受了CD19-22.BB.z-CAR输注,1例LBCL患者因进展性疾病和败血症在淋巴清除(lymphodepletion)期间死亡。

CD19-22-CD8. BB.z-CAR包含一个编码抗CD19鼠源FMC63单链可变片段和全人源抗CD22m971单链可变片段的单顺反子(ɑCD19 vH-ɑCD22 vL-linker-ɑCD22vH-ɑCD19 vL),然后是CD8铰链和跨膜结构域、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。(来源:Nature Medicine)

接受输注的LBCL队列的中位年龄为69岁(范围25–78岁),所有LBCL患者均为CAR-naïve;B-ALL队列中,中位年龄为47岁(范围为26–68岁),71%的患者在同种异体造血细胞移植(HCT)后有进展,65%的患者曾接受过CD19定向治疗(包括1例接受过CAR-T的患者),29%的患者曾接受过CD22定向治疗。

研究的主要终点是确定在CliniMACS Prodigy(Miltenyi Biotec)中使用封闭系统制造符合既定标准的CD19/CD22 CAR-T细胞的可行性以及其使用安全性,次要终点为评估该疗法治疗成人B细胞恶性肿瘤的疗效。

试验的主要终点已经达到,在接受单采术的39例患者中,100%的患者成功制造出符合预定释放标准的CAR-T产品,97%的产品符合方案规定的剂量。并且,在剂量增加期间未发生剂量限制毒性。

CAR-T制造和临床试验方案。(来源:Nature Medicine)

 

疗效评估显示,在17例B-ALL患者中,100%的患者有应答,15例(88%)患者的最小残留疾病阴性完全缓解;在21例LBCL患者中,13例(62%)患者有应答,其中6例(29%)患者完全缓解。

来源:Nature Medicine

此外,研究还表明50%(5/10)的B-ALL患者和29%(4/14)的LBCL患者的复发与CD19缺失/低表达有关,但与CD22缺失/低表达无关。与CD19相比,CD19/22-CAR产品在CD22刺激下显示细胞因子产生减少。

总的来说,这项研究进一步表明抗原丢失/低表达是导致CAR-T细胞耐药性的主要原因,并将细胞因子的产生确定为CAR-T细胞效力的重要质量指标。未来的工作需要优化CAR-T细胞的多特异性靶向性,以提高这类疗法在B细胞恶性肿瘤和其他实体瘤和血癌中的疗效。

参考资料:
1# Jay Y. Spiegel et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nature Medicine (2021)
2# CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells in Adults With Recurrent/Refractory B Cell Malignancies(来源:ClinicalTrials.gov)
3# 专访 | 驯鹿医疗汪文:CAR-T下一个成药方向——双靶点CAR-T(来源:医药魔方Pro)

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