|
文/陈根 从2020年末首次在印度出现到现在，Delta毒株已经成为了世界大部分地区的主要流行株。Delta毒株不仅与尼泊尔、东南亚等地的新冠疫情反弹有关，其在英国和美国的传播更让人们清楚看到了它有多危险——Delta的传播力比2020年末在英国发现的传染性极高的Alpha毒株还要高出60%。 现在，随着传播力超强的Delta毒株在南京的局部暴发，我国各省市再次严阵以待。事实上，5月21日以来，Delta毒株就先后在内陆攻陷广东广州、广东深圳、云南瑞丽、江苏南京。 并且，相较于广州、深圳6月疫情反弹历经六周平息，瑞丽7月疫情反弹和蔓延陇川已近尾声，南京疫情防御战才刚起步，就在短短几日内将传播链增至二百余人，这也使得南京的疫情防御将与广州相比更为艰巨。 Delta毒株为什么会成为世界大部分地区的主要流行株？面对Delta毒株日益成为新冠病毒优势种，人类又该作什么样的调整？ 
S蛋白增加病毒突变 新冠病毒作为一类（+）单链RNA病毒，其所包含的单链RNA相当于细胞中的mRNA，可以直接在细胞内翻译出所编码的蛋白质，如衣壳蛋白和病毒的RNA聚合酶，本就具有稳定性更差，变异速度更快，突变率也更高的特点。 并且，新冠病毒与SARS-CoV和MERS-CoV同为β-冠状病毒属，是感染人的第7种冠状病毒，主要结构蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣壳），而在新冠病毒的四种结构蛋白中，S蛋白上的突变位点最多，也最关键。 这是因为，S蛋白是新冠病毒与人体结合而发生感染的关键蛋白，S蛋白上的受体结合域（RBD），也是与人体细胞受体结合的重要区域。新冠病毒主要就是通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合感染宿主细胞，这也让S蛋白成为绝大多数新冠疫苗发挥保护效力的靶标蛋白。 具体来看，每个新冠病毒颗粒外表面都分布着24-40个随意排列的S蛋白。尽管其他类型病毒同样存在这样的外部融合蛋白，但新冠病毒的S蛋白显然更加“狡猾”。 2020年8月，马克斯·普朗克生物物理研究所的生物化学家们曾发表论文，称发现新冠病毒的S蛋白具有3个类似铰链的结构，这让S蛋白灵活异常。在这样的结构下，S蛋白可以摇摆、旋转，轻松“扫描”更大面积的细胞表面，多点同时结合。 新冠病毒的变异也主要出现在S蛋白中。比如，英国变异毒株Alpha就是S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化；编码的氨基酸从天冬酰胺（缩写N）变成了酪氨酸（缩写Y）；S蛋白的第501位氨基酸能直接影响病毒与人体细胞的结合。其导致的最直接结果就是，病毒传染性显著变强——感染者的增长率，比其他变异毒株高71%。 再比如，南非变异毒株Beta以及巴西的变异毒株Gamma（γ）、Zeta（ζ）就是在S蛋白的第501个氨基酸残基发生变化的基础上，新增了E484K突变，也就是S蛋白第484位氨基酸发生变化，从谷氨酸（E）变成了赖氨酸（K）。 此次全球流行的Delta变异株相较于其他变异株，则在S蛋白上新增了3个重要突变“L452R”、“T478K”和“P681R”。 其中，L452R突变既增加了S蛋白对受体的亲和力，又降低了抗体识别，包括恢复期血清中存在的抗体以及一些临床上重要的中和单克隆抗体的识别；T478K突变可能会直接增强S蛋白和受体的相互作用，并以此逃避免疫系统监视；P681R突变可间接增强S蛋白介导的病毒入侵细胞过程，从而增加病毒的传染力。 并且，多地还出现了从Delta到Delta plus的进展，所谓的Delta plus主要是在Delta变异体的基础上，其S蛋白增加了K417N突变。研究显示，该突变具有免疫抑制作用，也就是说，Delta plus可能具有和Delta相似的传播能力，同时具有更强的免疫逃逸能力。 
病毒载量增加1260倍 从变异株Alpha 到Beta，再到Gamma 和Delta，每次变异，新冠病毒都携带着更强的传播力。更重要的是，突变除了增加病毒与受体结合的可能以获得更大机会进入人体，Delta还带来了更高的病毒载量，这也是Delta毒株逐渐演化成优势变异毒株的原因所在。 要知道，在病毒从基因组到蛋白质的转变中，需要生成mRNA以完成蛋白质的合成和基因组的复制。新冠病毒进入细胞，正是为了利用宿主的“细胞工厂”，为自己生产新的核酸和蛋白，即在病毒RNA进入细胞后，细胞质中的核糖体将病毒RNA翻译成多种蛋白质，包括参与RNA合成的蛋白质和制造新病毒颗粒的结构蛋白。通过这种方式，病毒完成了自我复制。 在这个过程中，新冠病毒会打压其他mRNA的翻译。新冠病毒蛋白Nsp1是病毒RNA进入之后最早翻译的一批蛋白之一，它会招募宿主的相关酶，切碎所有没有打上病毒标签的mRNA。 同样在Nsp1的作用下，进入通道被阻断，mRNA无法进入核糖体内部，细胞内总蛋白质翻译将减少70%。值得一提的是，与其他呼吸道病毒相比，新冠病毒感染诱导的干扰素水平显著降低。 在完成病毒自我复制后，病毒RNA和衣壳蛋白就将自我装配形成成熟的病毒颗粒，这个时候，新生的新冠病毒就需要离开细胞。与其他冠状病毒的S蛋白的S1和S2亚基的连接处是1个精氨酸不同，新冠病毒的连接处是一段由5个氨基酸组成的短肽。 这段短肽刚好构成另一种蛋白酶，即Furin蛋白酶的切割位点，这使得S蛋白结构变得松散，才能够快速进入细胞。而在Alpha和Delta毒株中，这条短肽进一步进化了，脯氨酸分别被替换为组氨酸和精氨酸。这两种变化都会降低序列的酸性，提高Furin蛋白酶的识别、切割效率。 也就是说，在突变毒株中，更多的S蛋白整装待发，能够感染人类细胞。对于此，德克萨斯大学加尔维斯顿分校的病毒学者Vineet Menachery表示，在SARS病毒中，修饰好的S蛋白只有约10%，但在Alpha毒株中上升至50%，在Delta毒株中，则超过75%。 这样的病理机制让Delta毒株当之无愧地成为病毒优势毒株。近日，广东省疾控中心的流行病学专家追踪了COVID-19暴露后隔离的62人，这些人也是中国大陆的首批Delta毒株感染者。 团队在研究对象感染期间每天检测其“病毒载量”（viral load）——病毒载量是衡量人体内病毒颗粒密度的指标——以此观察病毒载量随时间的变化。随后，研究团队将这些人的感染模式与在2020年感染原始毒株的63人进行了对比。 结果发现，Delta毒株在暴露后4天就能被检测到，而原始毒株在暴露后被检测到的平均时间是6天，这说明Delta毒株的复制速度要快很多。Delta毒株感染者的病毒载量也比原始毒株感染者最多高了1260倍。 
与疫情的时间赛跑 可以看见，Delta毒株传播力强、潜伏期短、病毒载量高。晚一天发现，阳性病例就指数增长；晚一周发现，代价惨重就非常被动。这也是此次南京疫情最终造成蔓延的原因所在。 与广州、深圳、瑞丽的Delta毒株疫情不同，南京发现得偏晚，谈不上及时采取有力管控，导致疫情蔓延到本省宿迁市和其他4省7市（广东中山、珠海，四川绵阳，辽宁沈阳、大连，安徽芜湖、马鞍山），相关感染者共13例。 南京正在进行第二轮全员核酸检测，紧接着进行第三轮，必然报告更多的阳性病例。南京“七普”人口931.5万，进行三轮全员核酸检测耗费了巨大的人力、财力、物力，为了保护市民的健康和全国的安宁，不得不两害相权取其轻。 与阳性病例迅速增加同步，南京的中高风险地区也迅速增加。截至7月27日15时，全国高风险地区5个、中风险地区41个；其中南京市高风险地区4个、中风险地区36个；另有中风险地区3个（辽宁省沈阳市大东区、四川省绵阳市涪城区、江苏省宿迁市泗阳县）与南京此轮疫情关联。 已确诊的病例中除了大量机场工作人员，还有高校宿管人员、培训老师、出租司机等易引发疫情传播的高危行业人员被感染。疫情在南京和全国是否进一步扩散，至少要观察两个潜伏期，并在南京第三轮核酸检测结果出来后再判断。 与世界各国不同，我国各地、各级对新冠疫情至今“零容忍”，人们也习惯了“动态清零”，这使得国家卫健委不妨牵头调研总结广州、深圳、瑞丽、南京的正反两方面防控经验，统一制定科学、规范的Delta毒株全国防疫指南。 Delta变异毒株威力不容小觑。从阿尔法（Alpha B.1.1.7 ）到德尔塔（Delta B.1.617.2），新冠的变异毒株正在颠覆人类的防控。不难发现，这四株对人类影响较大的新冠病毒变异毒株，每一株变异的时间均发生在疫情爆发期，疫情越严重，病毒变异的机会越增加。建立抗疫建立新防线刻不容缓。 当前，许多关于Delta毒株的问题依然未明，比如目前仍不清楚Delta毒株是否比原始毒株更易导致重症，以及Delta毒株逃逸免疫系统的能力到底有多强。显然，进入疫苗阶段后，病毒在变化，变异不断出现，防控策略也应该随着变化。 从全球疫情发展看，在攻破防线的国家中，大多为接种疫苗不足的国家。尽管也存在接种后感染的病例，这是因为疫苗并不是100%保护。因此，在变异毒株盛行下，疫苗的推广和普及依然是抗疫的第一要义。 当前，疫情的局部流行依然是常态，未来的疫情发展趋势将也将在很大程度上取决于人们通过接种疫苗获得免疫以及病毒如何演变。从这一角度来看，疫情的防控也是一场与时间的赛跑。 |
|
|
