GERD药物治疗再审视——不容忽视的促动力治疗目录GERD治疗面临的问题现状剖析动力障碍是GERD发生的重要原因追本溯源促动力药助力GERD
治疗相得益彰伊托必利全面应对GERD动力障碍，效佳安全清源正本GERD全球患病率高，近年呈上升趋势瑞典西班牙美国中国韩国澳大利亚阿
根廷西方国家GERD患病率为10%-20%亚洲大部分地区GERD患病率为2.5%-7.1%，近年来呈上升趋势张弓羽,等.世界华
人消化杂志,2010(24):2552-2557.ELSeragHB,etal.Gut.2014,63(6):
871–880.JungHK.JournalofNeurogastroenterology&Motility,20
11,17(1):14.国内外指南推荐质子泵抑制剂为GERD治疗的经典用药《2016亚太共识：胃食管反流病的管理》PPI仍然
是治疗持续性症状患者的基础。增加剂量或改用另一种PPI可以使一部分患者受益。同意：100%证据质量：中推荐强度：强《2015JS
GE循证临床实践指南：胃食管反流病》推荐标准剂量PPI治疗8周作为初始治疗。推荐1：100%证据等级：A《2014中国胃食管反流
病专家共识意见》PPI是GERD治疗的首选药物，单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI无效可尝试换用另一种PPI。推荐级别
A+：56.25%，Ａ：43.75%证据等级：中FockKM,etal.Gut.2016Sep;65(9):1402
-15.IwakiriK,etal.JournalofGastroenterology,2016,51(8):1-
17.中华医学会消化病学分会.胃肠病学,2015(3):155-168.然而，PPI治疗仍存在问题…GERD非糜烂性反流病60
-70%糜烂性食管炎30-40%Barrett食管6-10%40-50%20%10-15%PPI治疗失败GERD患者中高达60-7
0%为非糜烂性反流病患者(NERD)，该型患者中40-50%PPI治疗失败，30-50%的患者食管酸暴在生理范围内。Scarpig
natoC.NeurogastroenterolMotil，2012,24(8):697-704．FassR.Jou
rnalofClinicalGastroenterology,2007,41(2):131.FassR,etal.
Gut.2009;58(2):295–309.AltanE,etal.ExpertOpinEmergDrugs,
2012,17(3)347-359.PPI治疗失败原因剖析共病的影响？PPI治疗失败GERD诊断对不对？病理生理学问题？抑酸是
否到位？ScarpignatoC.NeurogastroenterolMotil，2012，24(8)697-704.Al
tanE,etal.ExpertOpinEmergDrugs,2012,17(3)347-359.RaghuS
C,etal.ArquivosDeGastroenterologia,2014,3(1):41-53.FassR
,etal.Gut.2009;58(2)295–309.FassR.ClinGastroenterolHepato
l,2008,6(4):393-400.GERD诊断对不对？功能性烧心功能性消化不良反刍综合征贲门失弛缓症感染性食管炎嗜酸细胞
性食管炎ScarpignatoC.NeurogastroenterolMotil，2012，24(8)697-704.Al
tanE,etal.ExpertOpinEmergDrugs,2012,17(3)347-359.RaghuS
C,etal.ArquivosDeGastroenterologia,2014,3(1):41-53.FassR
,etal.Gut.2009;58(2)295–309.FassR.ClinGastroenterolHepato
l,2008,6(4):393-400.抑酸是否到位？依从性不佳给药时间不当PPI快速代谢，生物利用度低，PPI耐受疗程不足遗
传变异ScarpignatoC.NeurogastroenterolMotil，2012，24(8)697-704.Alt
anE,etal.ExpertOpinEmergDrugs,2012,17(3)347-359.RaghuS
C,etal.ArquivosDeGastroenterologia,2014,3(1):41-53.FassR,
etal.Gut.2009;58(2)295–309.FassR.ClinGastroenterolHepatol
,2008,6(4):393-400.共病的影响？酸分泌过多（卓-艾综合征）功能性肠病精神心理疾病ScarpignatoC.
NeurogastroenterolMotil，2012，24(8)697-704.AltanE,etal.Expe
rtOpinEmergDrugs,2012,17(3)347-359.RaghuSC,etal.Arquivo
sDeGastroenterologia,2014,3(1):41-53.FassR,etal.Gut.2009
;58(2)295–309.FassR.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(4):393-
400.病理生理学问题？弱酸反流十二指肠胃食管反流食管高敏感性食管动力障碍持续TLESRsLES压力降低食管蠕动障碍胃排空延迟Sc
arpignatoC.NeurogastroenterolMotil，2012，24(8)697-704.AltanE,
etal.ExpertOpinEmergDrugs,2012,17(3)347-359.RaghuSC,et
al.ArquivosDeGastroenterologia,2014,3(1):41-53.FassR,eta
l.Gut.2009;58(2)295–309.FassR.ClinGastroenterolHepatol,200
8,6(4):393-400.食管动力异常是PPI治疗无效原因之一抑酸治疗无效的咽喉反流患者中47.9%存在食管动力异常2抑酸治
疗并不影响进餐相关的tLESRs次数和持续时间1纳入9名受试者，随机分为两组：分别接受酸输注（n=4）及水输注（n=5）入近端胃，
测定至少间隔7天后的进餐相关TLESRs次数及持续时间。纳入350名喉咽反流患者，使用雷贝拉唑钠(每天20mg)治疗4周后，患者分
为PPI反应组和PPI耐药组。通过多通道腔内阻抗和测压法研究PPI耐药组的食管运动。结果显示119(55.6%)名患者对PPI耐药
，其中57(47.9%)名患者存在食管动力异常。N=57男女平均年龄无效食管蠕动36(66.4%)231364.4±13.8
失弛缓9(14.4%)3662.2±15.8弥漫性食管痉挛6(9.6%)4250.3±11.8胡桃夹食管5(8%)
0572.4±7.6LES高压1(1.6%)0165平均tLESRs持续时间(s)tLESRs次数/2h酸输注组对照组酸输注
组对照组BanovcinP,etal.DiseasesoftheEsophagus.2016,29(5):484
-489.TsutsuiH,etal.ScandinavianJournalofGastroenterology.
2012;47:893–899.仅仅抑酸还不够…一项概念验证研究，旨在探讨胃内pH>4.0与糜烂性食管炎愈合的关系。纳入103
例内镜证实为洛杉矶C级或D级糜烂性食管炎患者，随机分配口服埃索美拉唑10mg或40mg，qd，持续4周。第5天，患者接受24小时p
H监测，4周时，内镜评估糜烂性食管炎的愈合情况。结果显示，在一定范围内胃内pH＞4的时间越长，患者愈合率越高，但延长每天胃内pH>
4时间至超过18h时，并不会进一步提高愈合率。愈合率(%)≥18h12-18h0-6h6-12h胃内pH＞4.0的时间(h)Kat
zPO,etal.AlimentaryPharmacology&Therapeutics,2010,25(5)
:617-628.酸相关疾病动力相关疾病GERDGERD是胃内容物反流导致的不适症状或并发症目录GERD治疗面临的问题现状剖析动力
障碍是GERD发生的重要原因追本溯源促动力药助力GERD治疗相得益彰伊托必利全面应对GERD动力障碍，效佳安全清源正本除食管酸暴露
外，动力障碍也是GERD的重要发病机制防止/抵消反流的生理机制反流/促进黏膜损伤的机制上食管唾液分泌正常吞咽上食管口腔干燥吞咽功能
异常食管体部运动不足蠕动障碍收缩性下降食管紧密连接受损食管体部初级及次级蠕动食管紧密连接胃食管交界处TLESRs较少LES张力LE
S与膈肌叠加胃食管交界处TLESRs增加LESP下降食管裂孔疝胃正常胃排空胃胃排空延迟分泌亢进除食管酸暴露外，LESP下降、tLE
SRs增加、食管蠕动障碍、胃排空延迟也是GERD的重要发病机制SavarinoE,etal.NatRevGastroe
nterolHepatol,2018,15(5).食管蠕动障碍可增加酸暴露、延迟食管清除纳入40例GERD患者，进行HRM和
24小时多通道阻抗-pH（MI-pH）监测。计算直立和仰卧位置的总清除时间（BCT）和酸暴露时间（AET）。结果显示食管蠕动障碍患
者的仰卧位总清除时间较长，酸暴露增加。P＜0.05Ribolsi,M.etal.AmJGastroenterol.2
014;109(1):46-51.LESP下降与食管远端酸暴露增加密切相关一项回顾性研究，纳入2200例GERD患者，按照LES
功能将患者分为:(1)LES正常组(N-LES)：LESP=6-26mmHg，AL=1.0cm，OL=2cm；(2)LES
功能不全组(Inc-LES)：LESP<6.0mmHg，或AL<1cm或OL<2cm；(3)LES过强组(HTN-LES)：LE
SP>26.0mmHg，AL=1cm，OL=2cm。DeMeester评分用于评估不同患者的酸暴露程度。结果显示，Inc-LE
S的酸暴露程度显著高于N-LES组和HTN-LES组。LESP（=6mmHg）与远端食管酸暴露增加密切相关。LESP对DeMees
ter评分的影响LESP与DeMeester评分的关系DeMeester评分LESPLESPDeMeester评分r=0.317
,p＜0.001TsuboiK，etal.TropGastroenterol，2012，33(2):107-111
．GERD患者tLESRs发生频率显著增加采用动态测压法对5例健康志愿者和5例GERD患者进行tLESRs和食管体部收缩频率评估。
结果显示GERD患者的tLESRs显著多于健康志愿者。P＜0.05SchneiderJH,etal.Journalof
SurgicalResearch,2010,159(2):714-719.胃排空延迟显著增加GERD患者反流次数纳入26例
疑似GERD的NI患者，进行24小时多通道腔内阻抗pH测量（pH/MII）和13C-乙酸盐呼气试验（13C-ABT）。根据半排
空时间（t1/2,90-170分钟）将患者分成2组：胃排空延迟组(DGE)和严重胃排空延迟组(SDGE)。比较不同t1/2患者的p
H/MII参数。结果显示t1/2和滞后期时间与非酸反流正相关。SDGE组的非酸反流相关参数显著高于DGE组（t1/2≥140min
）。P＜0.05P＜0.01P＜0.05P＜0.01以t1/2＞170min作为DGE和SDGE的分界。以t1/2＞140min作
为DGE和SDGE的分界。IshiiS,etal.JournalofNeurogastroenterology&M
otility,2017,23(4):533-540.目录GERD治疗面临的问题现状剖析动力障碍是GERD发生的重要原因追本溯
源促动力药助力GERD治疗相得益彰伊托必利全面应对GERD动力障碍，效佳安全清源正本促动力药是GERD治疗抑酸之外的选择PPIPP
I是GERD治疗的首选药物，单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI无效可尝试换用另一种PPI。内镜治疗目前用于GERD的
内镜下治疗手段主要分为射频治疗、注射或植入技术和内镜腔内胃食管成形术3类。促动力药物重建食管动力可提高抗反流治疗效果。抗反流手术对
于PPI治疗有效但需长期服药的患者，可以考虑外科治疗。目前最常用的抗反流手术术式是腹腔镜胃底折叠术。生活方式改变目前临床常用的改善
生活方式的建议包括减轻体质量、抬高床头、戒烟／戒酒、避免睡前进食、避免食用可能诱发反流症状的食物。对于PPI治疗无效的NERD患者
，加用促动力药可有效改善症状评分纳入467例GERD患者，给予PPI(雷贝拉唑10mg、兰索拉唑30/15mg，奥美拉唑20/10
mg)治疗2周，使用FSSG量表评估患者总体症状(TS)、反流症状(RS)、消化不良症状(DS)，总分改善＜50%的患者被定义为P
PI治疗无效者。117例PPI治疗无效者加用促动力药(莫沙必利5mg,tid)治疗4周。结果显示，加用促动力药可显著改善PPI治疗
无效患者的总体症状、反流症状和消化不良症状。加用促动力药显著改善FSSG-总分加用促动力药显著提高TS、RS、DS评分改善率#
#vs2周P＜0.05#vs基线P＜0.0001vs2周P＜0.0001MiyamotoM,etal
.InternMed.2010;49(15):1469-76.近年GERD亚洲指南共识：对PPI联合促动力药物的初始治疗方案
予以重视和肯定GERD初始治疗：标准剂量PPI治疗8周，可联合促动力药、生活方式改变、抑酸剂等。JSGE：GERD循证临床实践指南
12015亚太共识：胃食管反流病的管理22016亚洲促动力药物获得性好，促动力药物应用于GERD患者具有一定的疗效。JSGE：日
本胃肠病学会IwakiriK,etal.JournalofGastroenterology,2016(8):1-17
.FockKM,etal.Gut.2016Sep;65(9):1402-15.2015JSGE推荐：GERD初始治疗路
径——标准剂量PPI联合促动力药治疗8周GERDAdditionaloptionsLifestylemodifications
PPI8Walginateorantacidsfortemporalsymptomreli
efProkineticsagentClinicalassessmentJSGE：日本胃肠病学会IwakiriK,et
al.JournalofGastroenterology,2016(8):1-17.META分析：促动力药+PPI可减少反
流次数，改善患者症状一项meta分析，旨在研究PPI联用促动力药治疗GERD的疗效，共纳入12项RCT，2403例患者。结果显示，
PPI联合促动力治疗可显著改善症状评分(95%CI:2.14-3.02,P<0.00001)，并减少反流次数[95%CI
:-5.96-(-1.78),P=0.0003]。加用促动力药显著改善FSSG-总分加用促动力药显著改善FSSG-总分Re
nLH,etal.WorldJGastroenterol2014;7:2412–19.目录GERD治疗面临的问题现
状剖析动力障碍是GERD发生的重要原因追本溯源促动力药助力GERD治疗相得益彰伊托必利全面应对GERD动力障碍，效佳安全清源正本伊
托必利：独特双重促动力机制——拮抗外周D2受体及乙酰胆碱酯酶伊托必利1.IwanagaY,etal.JpnJPharm
acol1996，71:129-137.2.韩勇，等.世界华人消化杂志.2005,13(1):10-14.3.Tsubouchi
T,etal.JofPharmacologyAndExperimentalTherapeutics,2003,
306(2):787-793.伊托必利有效提高NERD患者LES静息压力，促进食管体部蠕动伊托必利显著提高LES低下患者的静息
压纳入NERD患者34例，给予伊托必利50mgtidpo，治疗2周，对比治疗前后患者食管LES静息压力变化以及在各种吞咽模式
（液体吞咽、胶体、固体吞咽）下食管动力的改变。p=0.004p=0.003伊托必利显著促进食管体部蠕动?伊托必利显著降低LES
压力异常率#??：治疗前后相比，p值均＜0.05?DCI：远段收缩积分=食管远段平滑肌收缩的压力×持续时间×长度#LE
S压力异常率：LESP＜10mmHg的患者比例涂蕾,侯晓华,等.临床消化病杂志.2011,23(6):323-6.伊托必
利可减少TLESRs和反流次数一项临床研究，纳入12例健康志愿者，分别口服伊托必利50mg、100mg或安慰剂，tid，为期
3天。结果显示，50mg伊托必利对餐后的TLESRs有抑制作用，减少餐后反流次数。?伊托必利可减少餐后TLESRs伊托必利可减少
餐后反流次数餐前餐后反流次数/小时安慰剂伊托必利50mg：p＜0.05vs.餐前?：p＜0.05vs.安慰
剂EScarpellini,etal.AlimentPharmacolTher.2011,33:99-105.伊托必利
能促进全胃肠道动力伊托必利全胃肠道作用，全面促进胃肠动力1消化道各部位的收缩曲线（动物实验）在试验狗消化壁上植入压力传感器，用来测
定环状肌的收缩程度，以收缩曲线表示消化道各部位的收缩状态。1.TsubouchiT,SaitoT,MizutaniF,
etal.StimulatoryActionofItoprideHydrochlorideonColonicM
otorActivityinVitroandinVivo.JofPharmacologyAndExperi
mentalTherapeutics,2003，306(2):787-793伊托必利全面应对GERD动力障碍食管体部蠕动↑LE
S静息压力↑TLESRs↓胃肠动力↑涂蕾,侯晓华,等.临床消化病杂志.2011,23(6):323-6.EScarpel
lini,etal.AlimentPharmacolTher.2011,33:99-105.TsubouchiT,S
aitoT,MizutaniF,etal.StimulatoryActionofItoprideHydroch
lorideonColonicMotorActivityinVitroandinVivo.JofPhar
macologyAndExperimentalTherapeutics,2003，306(2):787-793伊托必利：有
效缓解GERD患者烧心及整体症状，改善反酸清除纳入26例伴有反酸烧心症状、24小时内酸暴露（pH＜4）时间超过5%、内镜显示轻度食
管炎的胃食管反流病患者，经伊托必利150mg或300mg治疗30天，评估患者症状改善和24小时食管酸反流相关变量的改变。100
mg,tid伊托必利治疗可显著降低pH＜4的时间伊托必利有效改善GERD患者烧心及总体症状150mg/d伊托必利300mg/d伊托
必利150mg/d伊托必利300mg/d伊托必利12382p烧心评分总症状评分p＜0.0001P=0.00064100治疗前
治疗后p＜0.0001p＜0.0001治疗前治疗后Y
ongetal.WorldJournalofGastroenterol2005;11(27):4210-4214伊托
必利联合PPI8周治疗GERD：疗效优于单纯PPI80例GERD患者，随机分为治疗组（n=40）和对照组（n=40）。治疗组给予
口服埃索美拉唑20mgbid，和口服盐酸伊托必利50mgtid，对照组给予口服埃索美拉唑20mgbid，疗程8周，根据临床症
状改善情况和治疗前后胃镜检查结果判断疗效。p＜0.01p＜0.01王嫱,等.中国现代医生2010，48（34）：49-50伊
托必利联合PPI治疗GERD长期疗效观察初始治疗8周维持治疗GERD患者n=140减量维持治疗(持续治疗)：PPI剂量减半（
奥美拉唑20mg,qd和/或兰索拉唑15mg,qd）间歇治疗：原用药剂量不变，用药周期延长，PPI治疗周期调整为1次/隔日按
需治疗：出现症状时用药，症状缓解后停药，剂量与初始治疗相同，疗程4～8周PPI（奥美拉唑20mg,bid和/或兰索拉唑30mg
,qd）伊托必利（50mg,tid，po）非糜烂性反流病(NERD）：n=58糜烂性食管炎(EE）：n=64Barrett食管
(BE）：n=18)GERD-Q评分完成12个月、18个月观察n=95伊托必利用法用量：始终为50mg，tid，疗程不少于4周牛
春燕,罗金燕,等.胃肠病学和肝病学杂志.2013;22(8):744-748.PPI+伊托必利治疗后可显著降低GerdQ评
分，疗效随治疗时间的延长趋于明显并持续PPI+伊托必利治疗12个月及18个月后，EE患者食管粘膜内镜下表现得到显著改善洛杉矶分类标
准：p=NSp=0.039vs.12个月p=0.000vs.治疗前p=0.000vs.8周p=0.032vs.12个月初始
治疗维持治疗：p=0.000vs.治疗前牛春燕,罗金燕,等.胃肠病学和肝病学杂志.2013;22(8):744-74
8.伊托必利联合PPI初始治疗8周，12个月，18个月，可持续降低GerdQ评分，改善黏膜愈合情况伊托必利联合PPI治疗GERD
，疗效优于枸橼酸莫沙必利联合PPI治疗110例反流性食管炎患者，随机分为A组和B组，疗程8周A组：伊托必利50mgtidpo
+埃索美拉唑20mgbidpo；B组：莫沙必利5mgtidpo+埃索美拉唑20mgbidpo；##：
p＜0.05vs.莫沙必利组#：p＜0.01vs.莫沙必利组李欣,等.临床荟萃.2012,27（18）：1631-163
3伊托必利良好安全性源自两大因素不经CYP450代谢，减少药物相互作用1,2与5-HT4受体无亲和力，不引起QT间期延长3促动力药
代谢途径伊托必利黄素单加氧酶（FMO）莫沙必利细胞色素P450酶系统CYP3A4西沙比利CYP3A4多潘立酮CYP3A4p=0.49p=0.41治疗前治疗后治疗后治疗前安慰剂（n=10）伊托必利（n=10）一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，纳入10名志愿者，全部先接受伊托必利（50mg,口服，tid）治疗1天，经过7天清洗期后，接受安慰剂治疗1天。评估药物对心血管系统QT间期的影响3。伊托必利与临床常用PPI等药物的代谢途径不同，无药物相互作用风险，保障联用安全和疗效。1.MushirodaT,etal.DrugMetabDispos28(10):1231-1237.2.SpenardJ,etal.ClinicalPharmacology&Therapeutics,2006:52.3.GuptaS,etal.ClinicalPharmacology.JK-Practitioner2005，12(4):207-210.总结GERD治疗现状不佳，多数患者PPI治疗无效食管动力异常是PPI治疗无效原因之一胃食管动力障碍是GERD发生的重要原因促动力治疗、重建食管动力可提高抗反流治疗效果伊托必利为新一代促动力药，独特双重机制全面改善食管及胃肠动力，有效治疗GERD，安全性佳谢谢胃食管反流症(GERD)患者有各种食管外症状。喉咽反流病(LPRD)是一种与球状感觉相关的GERD亚型。2016/1/25在试验狗消化壁上植入压力传感器，用来测定伊托必利对各部位环状肌的收缩促进作用，我们可以看到伊托必利不仅对胃有作用，同时对小肠和结肠也有促动力作用，因此伊托必利是一款全肠道的促动力药物。 |
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