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在过去的十年里，T细胞在肿瘤免疫监测中的重要性是公认的，但是对B细胞的研究却少得多。一些研究表明，B细胞的存在和功能也可以被认为是癌症的一个重要预后因素。与T细胞相比，虽然在肿瘤组织中被发现的浸润B细胞相对较少，但B细胞仍然是肿瘤微环境的重要组成部分，然而其抗肿瘤作用尚不明确。B细胞是能够从根本上协调免疫反应的活跃参与者,在一定条件下可以抵抗肿瘤，主要是通过产生肿瘤特异性抗体，但特定的B细胞亚群和抗体特异性也可以抑制抗肿瘤免疫和促进肿瘤生长 [1]。同时，浸润B淋巴细胞是肿瘤组织中三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLSs）的重要组成部分。三级淋巴结构是在慢性炎症以及肿瘤过程中在非淋巴组织形成的异位淋巴器官，由T细胞，B细胞，滤泡型树突状细胞，DC-LAMP+树突状细胞以及其他细胞组成。2020年来自美国、法国、瑞典的三个研究团队通过分析大量的临床队列研究样本，发现在多种不同肿瘤类型中，B细胞浸润以及TLSs的形成和患者对免疫治疗的响应呈正相关，强调了B细胞以及TLSs在机体抗肿瘤免疫中的重要作用，为肿瘤免疫治疗提供新的策略和思考空间 [2-4]。由此可见，B细胞在肿瘤免疫中的地位日益凸显。 B细胞是一种可以产生抗体的免疫细胞，其表面表达五种B细胞受体（B-cell receptor, BCR）之一：IgM、IgD、IgG、IgE或IgA。BCR序列可变区的CDR3序列负责特异性识别并结合抗原，其本质是一种膜表面免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg)。BCR不同亚型可调节不同的B细胞信号通路并控制B细胞加工。BCR高通量测序是一种研究B细胞肿瘤免疫作用机制的有效方法，但关于肿瘤样本的BCR测序相关文章寥寥无几。本文将介绍2021年发表的两篇以乳腺癌为研究对象并分别进行二代Illumina单细胞BCR测序以及PacBio三代BCR测序（人类样本PacBio三代BCR测序的第一篇）的文章，来阐述肿瘤浸润B细胞在乳腺癌中的重要作用。 文章一  样本 10例乳腺癌患者的肿瘤组织以及配对的外周血 测序方法 Illumina单细胞RNA-seq+单细胞BCR-seq +单细胞TCR-seq 主要结果 该研究首次在单细胞水平系统性地描绘了乳腺癌浸润B细胞图谱，描述了乳腺癌浸润B细胞的13个亚群及其功能，并通过B细胞受体（BCR）序列分析揭示肿瘤中浸润B细胞可能来自于原位memory B细胞与肿瘤抗原接触后的不断分化，发现肿瘤浸润B细胞与乳腺癌患者的预后存在很好的正相关性。为后续研究B细胞是如何浸润肿瘤以及在肿瘤微环境中如何增殖分化可能为TNBC患者的治疗提供新思路 [5]。 分析路线  文章二  样本 乳腺癌患者癌组织、外周血和正常人乳腺组织、外周血 实验及测序方法 细胞荧光、转录组（数据库数据）、免疫组化、单细胞RNA测序（数据库数据）和PacBio三代BCR-seq（2例ER+，2例TNBC和1个正常人样本） 主要结果 在乳腺癌中，体液免疫反应可能有助于临床结果，尤其是在免疫原性更强的亚型中。该研究报道了三阴性乳腺癌（TNBC）中的 B 淋巴细胞亚群、免疫球蛋白表达和克隆特征。在来自 TNBC 患者和健康志愿者的样本中，评估了循环和肿瘤浸润 B 淋巴细胞 (TIL-B)。与匹配的血液相比，CD20+CD27+IgD-亚型转换的 B 淋巴细胞在肿瘤中增加。TIL-B 经常与 T 淋巴细胞形成基质簇并参与双向功能串扰，这与淋巴组装、共刺激、细胞因子-细胞因子受体相互作用、细胞毒性 T 细胞激活和 T 细胞依赖性 B 细胞激活相关的基因特征一致。TIL-B上调B细胞受体 (BCR) 通路分子 FOS 和JUN、生发中心趋化因子调节剂RGS1、激活标记 CD69 和通过 NFκB 的 TNFα 信号转导，表明 BCR 免疫复合物形成。与其他乳腺癌亚型和正常乳腺组织相比，TNBC中与 B 淋巴细胞募集和淋巴组织组装相关的基因，包括 CXCL13、CXCR4、DC-LAMP的表达升高。富含 TIL-B 的肿瘤显示出 IgG 扩增而非 IgA 亚型，并且 IgG 同型转换与 TNBC 的生存结果呈正相关，克隆扩张偏向于 IgG。与肿瘤样品中的克隆相关 IgA 相比，IgG 的互补决定区 (CDR) 中存在更强的正选择压力。总体而言，类别转换的 B 淋巴细胞谱系特征在 TNBC 中很明显，与改善临床结果相关，并赋予 IgG 偏向的克隆扩张，可能是抗原驱动的体液反应 [6]。 分析路线  总结 尽管肿瘤中浸润的T细胞仍然是肿瘤免疫领域众多科学家们追捧的明星，但以其为单一研究目标的肿瘤免疫研究必然会受到限制。随着肿瘤中浸润的B细胞的重要性逐渐被发掘以及单细胞测序技术和PacBio三代测序技术在该领域的应用，未来可以提供更多、更准确的以B细胞免疫治疗为目标的候选靶点和肿瘤标志物。因此，能够同时研发抗癌B细胞响应和T细胞响应的免疫疗法可能会表现出更强的疗效，为加速肿瘤的个性化诊断和治疗提供新设想。我们期待，肿瘤浸润B细胞是肿瘤免疫研究的下一个里程碑。 菲沙基因同时拥有先进的PacBio三代全长免疫组库、单细胞二代免疫组库以及单细胞三代全长免疫组库测序技术，期待和肿瘤研究领域的老师们合作发现更多、更有趣的肿瘤免疫新故事！ 参考文献： [1] Sharonov et al. B cells, plasma cells and antibody repertoires in the tumor microenvironment. 2020. Nature Reviews Immunology 20, 294–307. [2] Helmink BA et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. 2020. Nature 577, 549–555. [3] Cabrita R et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. 2020. Nature 577, 561–565. [4] Petitprez F et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. 2020. Nature 577, 556–560. [5] Hu QT et al. Atlas of breast cancer infiltrated B-lymphocytes revealed by paired single-cell RNA-sequencing and antigen receptor profiling. 2021. Nature Communications 12, 2186. [6] Harris RJ et al. Tumor-Infiltrating B Lymphocyte Profiling Identifies IgG-Biased, Clonally Expanded Prognostic Phenotypes In Triple-Negative Breast Cancer. 2021. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3773.
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