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论文首页截图 EGFR是一种位于细胞膜上的受体，管控着与细胞生长、增殖、分裂、及死亡相关的多条通路。而发生突变的EGFR蛋白会始终处于被激活的状态，从而成为了促进细胞异常增殖表达的致癌源头。 由于野生型EGFR 广泛表达于表皮及粘膜组织，所以在设计EGFR靶向抑制剂时，需要区分出对突变型EGFR的选择特异性，来避免抑制野生型EGFR导致的胃肠道及皮肤黏膜相关副作用。 EGFRex20ins突变之所以一直处于“无药可治”的境地，就是因为这种突变导致的结构变化与常见突变不同，现有的EGFR抑制剂对此突变型及野生型EGFR并没有很大的选择性差异。 在2020年，武田制药的mobocertinib得到了美国FDA的突破性疗法认定，填补了EGFRex20ins突变在临床治疗上长久以来的空缺。 Mobocertinib是一款EGFR不可逆小分子抑制剂。在临床前试验中[2]，研究人员测试了m obocertinib对5种EGFRex20ins突变株（FQEA, NPG, ASV, NPH, 和 SVD）的生长抑制活性，发现mobocertinib对5种突变株的活性比现有的所有EGFR抑制剂都强，半数抑制浓度（IC50）达到了4.3 – 22.5nM。
常见EGFR突变示意图 此外，mobocertinib还对其他多种EGFR突变具有广谱活性，其中就 包括了常见的T790M及L858R突变。 相似的结果在多种动物肿瘤模型试验中也得到了重现。在临床前抑瘤试验中， mobocertinib对EGFRex20ins NPH突变肿瘤模型的抑瘤率达到了87%，显著高于第三代EGFR抑制剂osimertinib。
Mobocertinib，osimertinib及erlotinib对LU0387肿瘤模型的抑瘤曲线比较 如果说mobocertinib在临床前阶段显示出来对EGFR突变型的高度特异性和广谱性仅仅是点燃了一丝希望，那么之后其在临床试验上的初期数据则足以让所有人对mobocertinib的未来翘首以盼。 Mobocertinib的临床I/II期试验由Gregory J. Riely及其团队发起， 在美国28家医院中开展。I期的剂量递增试验遵循传统的3+3设计，共有73位对标准治疗方案无效的IIIB/IV期NSCLC患者被纳入此轮研究。 其中有44例可用于评价剂量限制毒性（DLT）：20位每日口服5-40mg mobocertinib的患者中没有毒性案例报道，7位每日口服120mg的患者中有一位发生了3级肺炎，7位每日口服120mg的患者中有一位发生了5级肺炎，6位每日口服160mg的患者中有一位发生了3级粘膜炎，而在4位每日口服180mg的患者中，有2位患者出现3级腹泻。 因此研究人员将mobocertinib的 最大耐受剂量定为160mg每日一次，并将其作为II期试验的统一标准剂量。
剂量递增试验方案 截至2020年1月，试验共纳入136位NSCLC患者，其中70位患者携带EGFRex20ins突变，28位携带EGFRex20ins突变的患者接受了每日160mg的mobocertinib治疗。 在这28位患者中， mobocertinib治疗响应率达到43%（95%CI, 24-63%）， 中位响应期为14个月，中位无进展生存期为7.3个月。患者携带的EGFRex20ins突变种类各异，但本试验由于样本量较少，并未发现对mobocertinib响应较突出的亚型。
28位接受160 mg/d mobocertinib治疗的EGFRex20ins突变患者疗效示意图 在对肿瘤脑转移的临床活性方面， mobocetinib在脑转移组的客观响应率为25%，中位无进展生存期为3.7个月；无脑转移组客观响应率 56%，中位无进展生存期为10.2个月。说明mobocertinib对脑部转移肿瘤的疗效有限，而研究人员也因此在试验后期不再纳入处于脑转移活性期的患者。 安全性方面，在所有纳入试验的136位患者中， 134人（99%）发生了不良反应事件（TEAE），其中 131人（96%）的TEAE被认为与mobocertinib相关，54位患者（40%）发生了3级及以上不良反应事件。在28位接受了每日160mg治疗的EGFRex20ins突变患者中，有5位（18%）因副作用而降低了剂量，有7位（25%）因副作用导致停药。 临床试验阶段发现的最常见的治疗相关不良事件为：腹泻（83%）、恶心（43%）、皮疹（33%）和呕吐（26%）。 最为严重的不良反应是腹泻，有21%的患者发生了三级及以上腹泻，5%的患者因腹泻而导致停药。 然而，正如上文所说，EGFR在胃肠道粘膜组织中广泛表达，因此 胃肠道副作用在EGFR抑制剂中普遍存在。早期的EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和达可替尼均存在18-95%不等的腹泻率及高达25%的3级及以上腹泻率[3]，第三代EGFR抑制剂奥希替尼虽然3级及以上腹泻率较低（0.3%），但是也存在47%左右的1-2级腹泻率。 鉴于mobocertinib的腹泻副作用依然较高，研究人员 在试验后期也及时调整了试验方案，允许在患者出现一级腹泻时即开始启用腹泻治疗。
mobocertinib治疗相关的不良反应 综上所述，mobocertinib在临床上的疗效可圈可点，安全性良好。 正是基于本试验的数据，mobocertinib于2020年4月 获得FDA的突破性治疗认证，用于携带EGFRex20ins突变晚期NSCLC患者铂类化疗或一线治疗进展后的二线治疗。 虽然本试验的样本量较少，但是试验中mobocertinib对EGFRex20ins突变NSCLC的响应率达到了43%，相较于使用一二代EGFR抑制剂治疗EGFRex20ins突变的客观响应率8-27%，以及使用多西他赛化疗的响应率14%，mobocertinib在今后大规模III期试验的表现着实令人期待。 在II期扩展试验中研究人员也单独设置了monocertinib用于EGFRex20ins突变晚期NSCLC患者一线治疗的试验组，期待不久的将来能看到monocertinib用于一线治疗的临床数据问世！
参考文献 [1] Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021;11(7):1688-1699. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1598 [2] Gonzalvez F, Vincent S, Baker TE, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021;11(7):1672-1687. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1683 [3] Hirsh V, Blais N, Burkes R, Verma S, Croitoru K. Management of diarrhea induced by epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Curr Oncol. 2014;21(6):329-336. doi:10.3747/co.21.2241 |
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