小细胞肺癌治疗中的抗血管生成药物研究进展

本文来源：中华肿瘤杂志, 2020,42(08) : 624-628. 

DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20200217-00097

本文引用：王晶, 李凯. 小细胞肺癌治疗中的抗血管生成药物研究进展 [J] . 

摘要

小细胞肺癌(SCLC)属于恶性程度高的神经内分泌肿瘤，侵袭性强，可迅速进展，是肺癌的一种特殊类型。SCLC对放疗和化疗敏感，多年来，放化疗一直是SCLC的主要一线治疗手段，但治疗后极易耐药，因此抗血管生成治疗的研究受到关注。目前，抗血管生成药物主要聚焦于单克隆抗体(如贝伐单抗)、内源性血管生成抑制剂(如恩度)、抗血管生成融合蛋白(如阿柏西普)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如安罗替尼等)4类。但抗血管生成药物的研究和临床应用还存在一些瓶颈，探索更好的联合治疗方案和有效的双领域、多靶点药物是努力的正确方向。

在全球范围内，肺癌是发病率居首的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)约占肺癌总数的15%^[1]，具有恶性程度高、易耐药复发、预后差的特点。近几十年来其治疗进展缓慢，放化疗仍是主要治疗手段。但近年来开展了不少抗血管生成药物治疗SCLC的临床探索，为SCLC患者带来了希望。

一、抗血管生成药治疗SCLC的分子基础

肿瘤发展依赖于微环境中的血管生成。血管生成是多种促血管生成因子作用的结果，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial cell growth factor, VEGF)是最关键者，VEGF与其受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)的信号通路起重要作用。研究显示，VEGF和VEGFR在SCLC中均高表达^[2,3]，为实施治疗提供了依据。目前，抗血管生成药物按靶点及作用机制主要包括抗VEGF单克隆抗体、内源性血管生成抑制剂、抗血管生成融合蛋白和小分子酪氨酸激酶抑制剂4种。

二、抗血管生成药物的临床应用

(一)抗VEGF单克隆抗体

贝伐单抗(bevacizumab)是重组人源化VEGF单克隆抗体，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路抑制肿瘤血管生成。在E4501 Ⅱ期临床试验纳入了63例广泛期SCLC患者，治疗方案为顺铂＋依托泊苷联合贝伐单抗，并以其维持直至疾病进展。结果显示，有效率为63.5%，6个月无进展生存率为30.2%，中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)为4.7个月，中位总生存时间(overall survival, OS)为10.9个月^[4]，为初治广泛期SCLC患者带来了希望。之后，以同样治疗方案又开展了多项临床试验。纳入102例广泛期SCLC患者的SALUTE Ⅱ期研究，联合贝伐单抗组患者的中位PFS为5.5个月，较对照组延长了1.1个月，但OS差异无统计学意义(分别为10.9和9.4个月)^[5]。入组204例广泛期SCLC患者的GOIRCAIFA FARM6PMFJM Ⅲ期临床试验显示，贝伐单抗组患者PFS为6.7个月，较对照组延长了1.0个月，OS差异亦无统计学意义(9.8个月和8.9个月)^[6]。在CALGB 30306 Ⅱ期临床试验中，治方案疗更换为顺铂＋伊立替康联合贝伐单抗，总有效率为75%，中位PFS为7.0个月，中位OS为11.6个月，但试验主要终点尚未达到^[7]。故贝伐单抗联合治疗带来了希望，值得继续探索。

(二)内源性血管生成抑制剂

恩度是重组人血管内皮抑素，通过抑制VEGFR受体中的酪氨酸激酶部分活化发挥作用。Ⅱ期临床试验显示，顺铂＋依托泊苷联合恩度治疗33例广泛期SCLC患者，总有效率为69.7%，中位PFS为5.0个月，中位OS为11.5个月，与单纯化疗相比，PFS和OS略有改善^[8]。Lu等^[9]的研究共纳入初治广泛期SCLC患者140例，顺铂＋依托泊苷联合恩度治疗组患者的客观缓解率(objective response rate, ORR)为75.4%，PFS和OS分别为6.4和12.1个月，比单纯化疗组也略有提高。

(三)抗血管生成融合蛋白

阿柏西普是由VEGFR的胞外结合区与人IgG1 Fc区融合而成的蛋白，可通过结合VEGF而抑制其与受体的结合。NCT00828139研究纳入经一线含铂方案治疗的SCLC患者189例，治疗方案为拓扑替康联合或不联合本药。结果显示，拓扑替康联合阿柏西普组患者的OS比拓扑替康单药组未见明显改善；在铂类不敏感患者中，拓扑替康联合阿柏西普组患者3个月无进展生存率为27%，比拓扑替康单药组提高了17%(P＝0.02)，在铂类药物敏感患者中则未见改善^[10]。

(四)小分子酪氨酸激酶抑制剂

1．阿帕替尼：

阿帕替尼可选择性地作用于VEGFR2，抑制肿瘤内新生血管生成。NCT02945852 Ⅱ期临床试验纳入了40例广泛期SCLC患者，经过2～3次治疗，患者的客观应答率达17.5%^[11]。在NCT02875457 Ⅱ期临床试验中，于广泛期SCLC患者的化疗间隔期内，每天给予阿帕替尼，4～6个周期后以其维持治疗。化疗联合阿帕替尼组患者的中位PFS和OS分别为7.8和12.1个月，比化疗组延长了2.9和3.9个月^[12]。这提示阿帕替尼联合及维持治疗在广泛期SCLC中有一定效果，但本研究仅入组24例患者，病例数较少，其结果仍需进一步验证。

2．安罗替尼：

安罗替尼通过同时抑制血管生成和肿瘤本身发挥作用，可治疗包括SCLC在内的多种恶性肿瘤。在ALTER1202 Ⅱ期临床试验中，首次将安罗替尼用于复发SCLC患者的三线及以上治疗。结果显示，纳入的120例患者中，安罗替尼组患者的OS明显长于对照组(分别为7.3和4.9个月)；安罗替尼组的所有亚组患者PFS均有明显获益，特别是在脑转移亚组(分别为3.8和0.8个月)与三线治疗亚组(分别为4.1和0.7个月)^[13]。这是迄今为止在SCLC中取得的最佳效果，后续研究已很快跟进。

3．帕唑帕尼：

帕唑帕尼是VEGFR2、PDGFR及c-Kit中酪氨酸激酶结构的抑制剂。对于依托泊苷＋铂类药物治疗后获益的广泛期SCLC患者，以帕唑帕尼维持治疗患者的中位PFS为3.7个月，较安慰剂组患者延长1.9个月^[14]。在Koinis等^[15]的Ⅱ期临床试验中，共入组58例，其中铂类药物敏感组(一线治疗后≥90 d复发)39例，铂类药物耐药或难治组(一线治疗无效或在一线治疗后<90 d复发)19例，均以帕唑帕尼治疗至疾病进展。意向性分析显示，达到部分缓解(partial response, PR) 8例(13.8%)，疾病稳定(stable disease, SD)20例(34.5%)，疾病进展(progressive disease, PD)30例(51.7%)。由于铂类药物耐药或难治组疗效未达到继续试验的要求而提前终止。58例患者的中位PFS和OS分别为2.5和6.0个月，而39例铂类药物敏感组患者的中位PFS和OS分别为3.7和8.0个月，铂类药物敏感组治疗后8周达到PFS的患者占59%，提示帕唑替尼对铂类药物敏感的患者有较好的客观反应率和疾病控制率，但该研究入组病例较少，结果有待验证。

4．索拉菲尼：

索拉菲尼也是作用于VEGFR和PDGFR等的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床试验显示，17例初治广泛期SCLC患者，予以4周期顺铂＋依托泊苷联合索拉菲尼口服(400 mg/次，2次/d)治疗，达到完全缓解(complete response, CR)1例，PR 7例，17例患者的中位OS为7.4个月，1年生存率为25%，但与治疗相关的不良反应严重^[16]。

三、总结与展望

(一)SCLC治疗的进展与瓶颈

肿瘤生长依靠瘤内血管生成，血管亦帮助肿瘤细胞转移。VEGF/VEGFR在SCLC的高表达为其抗血管生成治疗奠定了基础。多种抗血管生成药物可有效改善恶性肿瘤患者的ORR，乃至延长PFS，可能有应用前景，但又多数不像在非小细胞肺癌治疗中那样延长了患者的OS，提示：(1)SCLC细胞增殖更新快，内部信号传导通路更易变，可能导致抗血管生成药物短期有效后很快耐药，而抗血管生成药物(尤其是单靶点药物)对生长环境的抑制转为抑瘤效果却需要一定时间，难以跟上肿瘤耐药发生速度，因此未能有效抑制SCLC生长；(2)肿瘤一旦耐药，就可能主动重塑其生长环境，从而使作用于血管内皮的药物失效。如从骨髓动员更多的血管内皮祖细胞入血，到瘤灶形成新生血管，侵入肿瘤周围组织，劫留正常血管据为己有^[17,18,19]，甚至搭建类似血管的结构(血管拟态)自我供血，或激发淋巴管大量增殖，助其转移^[20,21]。因此，必需寻找更灵敏的指标警示耐药的产生。然而，与化疗和靶向药物不同，抗血管生成药物压制新生血管而非肿瘤本身，即使有效抑制了其作用靶点也会对肿瘤产生'诱导休眠'和'激活耐药'的双重结果，故依EGFR酪氨酸激酶部分的抑制剂思路、以检测其靶点表达高低推测疗效的努力屡屡失败，至今未能确定反映疗效的可靠指标，在SCLC中更是近于空白，只能参考在其他肿瘤中的研究结果。

(二)预测疗效与筛选优势治疗人群的指标

抗血管生成药物通过抑制营养供给抑制肿瘤生长，而非迅速缩小肿瘤。但通用的实体瘤的疗效评价标准仍依肿瘤体积的变化判断疗效。因此，人们一直在寻找更灵敏的疗效评价指标，主要如下。

1．肿瘤组织标志物：

(1)鉴于抗血管生成药物多靶向VEGF及其受体，故推测VEGF及其受体应可预测疗效。但不同研究的结论并不一致，比较明确的结果显示治疗前肿瘤组织VEGF基因型可能有助于避免严重不良反应^[22]。(2)缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)和微血管密度(microvessel density, MVD)：HIF可调控VEGF的表达，亦和血管密度密切相关^[23]。MVD是瘤体内微血管密度，可作为评价血管靶向治疗效果的指标^[24]。但迄今为止，大量结果表明，这些早期热议的指标似乎更能预测患者预后而非治疗效果，且需要创伤性取材，临床可行性差。

2．肿瘤影像征：

(1)瘤体密度变化：抗血管生成药物可抑制肿瘤内供血而致其坏死，肿瘤密度常早于体积变化。密度降低，继而出现空洞，往往是血管靶向治疗有效的特征^[25]。(2)瘤内血流灌注指标：如CT灌注成像参数血流速度、血容积、平均通过时间、毛细血管通透面积等，其变化往往可以先于普通CT征象早期警示肿瘤耐药^[26]。(3)供血影像征：肿瘤分子标记显像是利用CT、MRI、PET、SPECT等成像技术、结合分子标志物对细胞生理病理进程进行的可视化展现。Zitzmann等^[27]发现，连接异硫氰酸荧光素的包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arginine-Glycine-Aspartic Acid, RGD)序列为CDCRGDCFCD的多肽可靶向定位于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞表面，为动态监测血管靶向治疗疗效提供了新的思路。供血影像征可灵敏、无创性地反映疗效，有广阔的应用前景。

3．外周血中的标志物：

(1)血管生成相关因子：早期被最寄予厚望的仍为VEGF类因子。Calleri等^[28]曾报道，乳腺癌患者在化疗联合贝伐单抗治疗2个月后，血中的VEGF-A下降，病情进展时升高。但后来化疗联合贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的E4599、AVAIL研究中设置了严格对照，结果并未显示VEGF-A水平与贝伐单抗的疗效相关^[29]。这种矛盾可能缘于血管生成动态平衡中促进及对抗因子间互相影响的复杂性，一种因子的变化可能引发其他拮抗因子的反应，因此仅依赖某一种因子变化评价疗效具有不确定性。之后人们逐渐将目光转向了抗血管生成药物作用的靶细胞——血管内皮细胞，希望更直接地反映肿瘤血管形成和抑制状态及血管靶向治疗效果。(2)循环血管内皮细胞(circulating vascular endothelial cells, CECs)：是目前为数不多的可直接反映活体血管内皮损伤的标志物。现存血管的内皮细胞经促血管生成因子激活，可转变为活化内皮细胞(activated circulating vascular endothelial cells, aCECs)，与骨髓中的内皮祖细胞一起迁移到肿瘤部位，参与形成新生血管。由于CECs是最接近血管生成的下游标志物，较少受到上游混杂因素的干扰，在多项临床试验中均能较灵敏、准确地预测血管靶向治疗的疗效^[30]。

(三)探索最佳治疗方案的方向

传统的血管靶向治疗均着眼于抑制肿瘤的营养环境，进而延缓甚至终止肿瘤生长，并非杀伤肿瘤本身。因此，血管靶向治疗必须与化疗或其他靶向治疗联合，在有效抑制肿瘤生长的基础上以其维持稳定，方能使治疗效果锦上添花，这就是血管靶向治疗中公认的'A＋策略'。然而，对于增殖迅速的SCLC来说，却常在化疗取得短效后短期内迅速耐药复发，抗血管生成药物的协同就多难以稳定肿瘤而延长患者生存。因化疗药物毒性明显，难以久用，'A＋策略'在SCLC治疗中的应用就显得举步维艰。尽管如此，人们仍在不断寻找能长期抑制肿瘤的低毒高效靶向药物，如与免疫治疗联合的'A＋I策略'，期望能与抗血管生成药物全程协同从而延长SCLC患者的生存时间。但最理想的方向当为寻找可同时抑制肿瘤及其供血环境的双领域治疗药物，将以往联合方案中不同药物的功效集于一体，实现一种药物之中的'A＋'效果。目前取得最好疗效的安罗替尼即具有双领域(同时抑制肿瘤及其生长环境)、多靶点(同时覆盖肿瘤生长及血管生成信号传导通路)作用的圆满搭配，能避免单靶点药物在抑制单一信号通路时激活SCLC细胞的其他旁路信号传导而导致耐药。安罗替尼联合其他靶向、免疫药物的探索试验方兴未艾，正成为研究热点。

总之，SCLC的血管靶向治疗尚需找到警示耐药的灵敏生物标志物，并据此进一步筛选出血管靶向治疗的获益人群，需要探索更好的联合治疗方案和有效的双领域、多靶点药物，以克服单一治疗导致的耐药，将良好的ORR和PFS切实转化为患者的长期生存改善。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

1. TorreLA, SiegelRL, JemalA. Lung cancer statistics[J]. Adv Exp Med Biol, 2016, 893: 1-19. DOI: 10.1007/978-3-319-24223-1_1.

2. LinQ, XueL, TianT, et al. Prognostic value of serum IL-17 and VEGF levels in small cell lung cancer[J]. Int J Biol Markers, 2015, 30(4): e359-363. DOI: 10.5301/jbm.5000148.

3. TannoS, OhsakiY, NakanishiK, et al. Human small cell lung cancer cells express functional VEGF receptors, VEGFR-2 and VEGFR-3[J]. Lung Cancer, 2004, 46(1): 11-19. DOI: 10.1016/j.lungcan.2004.03.006.

4. HornL, DahlbergSE, SandlerAB, et al. Phase Ⅱ study of cisplatin plus etoposide and bevacizumab for previously untreated, extensive-stage small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Oncology Group Study E3501[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(35): 6006-6011. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.7545.

5. SpigelDR, TownleyPM, WaterhouseDM, et al. Randomized phase Ⅱ study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer: results from the SALUTE trial[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(16): 2215-2222. DOI: 10.1200/JCO.2010.29.3423.

6. TiseoM, BoniL, AmbrosioF, et al. Italian, multicenter, phase Ⅲ，randomized study of cisplatin plus etoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensive-disease small-cell lung cancer: the GOIRC-AIFA FARM6PMFJM Trial[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(12): 1281-1287. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.4844.

7. ReadyNE, DudekAZ, PangHH, et al. Cisplatin, irinotecan, and bevacizumab for untreated extensive-stage small-cell lung cancer: CALGB 30306, a phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(33): 4436-4441. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.6923.

8. ZhouZT, ZhouFX, WeiQ, et al. Phase Ⅱ study of cisplatin/etoposide and endostar for extensive-stage small-cell lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68(4): 1027-1032. DOI: 10.1007/s00280-011-1576-1.

9. LuS, LiL, LuoY, et al. A multicenter, open-label, randomized phase Ⅱ controlled study of rh-endostatin (Endostar) in combination with chemotherapy in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1): 206-211. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000343.

10. AllenJW, MoonJ, RedmanM, et al. Southwest Oncology Group S0802: a randomized, phase Ⅱ trial of weekly topotecan with and without ziv-aflibercept in patients with platinum-treated small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(23): 2463-2470. DOI: 10.1200/JCO.2013.51.4109.

11. XuY, HuangZ, LuH, et al. Apatinib in patients with extensive-stage small-cell lung cancer after second-line or third-line chemotherapy: a phase Ⅱ，single-arm, multicentre, prospective study[J]. Br J Cancer, 2019, 121(8): 640-646. DOI: 10.1038/s41416-019-0583-6.

12. LuoH, ZhangL, YangB, et al. A randomized phase 2 trial of apatinib vs observation as maintenance treatment following first-line induction chemotherapy in extensive- stage small cell lung cancer[J]. Invest New Drugs, 2020, 38(1): 148-159. DOI: 10.1007/s10637-019-00828-x.

13. ChengY, WangQ, LiK, et al. OA13.03 Anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed SCLC: a multicentre, randomized, double-blind phase 2 trial[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(10): S351-S352. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.08.308.

14. SunJM, LeeKH, KimBS, et al. Pazopanib maintenance after first-line etoposide and platinum chemotherapy in patients with extensive disease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled Phase Ⅱ study (KCSG-LU12-07)[J]. Br J Cancer, 2018, 118(5): 648-653. DOI: 10.1038/bjc.2017.465.

15. KoinisF, AgelakiS, KaravassilisV, et al. Second-line pazopanib in patients with relapsed and refractory small-cell lung cancer: a multicentre phase Ⅱ study of the Hellenic Oncology Research Group[J]. Br J Cancer, 2017, 117(1): 8-14. DOI: 10.1038/bjc.2017.137.

16. SharmaN, PennellN, NickolichM, et al. Phase Ⅱ trial of sorafenib in conjunction with chemotherapy and as maintenance therapy in extensive-stage small cell lung cancer[J]. Invest New Drugs, 2014, 32(2): 362-368. DOI: 10.1007/s10637-013-0061-6.

17. BergersG, HanahanD. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy[J]. Nat Rev Cancer, 2008, 8(8): 592-603. DOI: 10.1038/nrc2442.

18. NassiriF, CusimanoMD, ScheithauerBW, et al. Endoglin (CD105): a review of its role in angiogenesis and tumor diagnosis, progression and therapy[J]. Anticancer Res, 2011, 31(6): 2283-2290.

19. QianCN. Hijacking the vasculature in ccRCC：co-option, remodelling and angiogenesis[J]. Nat Rev Urol, 2013, 10(5): 300-304. DOI: 10.1038/nrurol.2013.26.

20. PaduchR. The role of lymphangiogenesis and angiogenesis in tumor metastasis[J]. Cell Oncol, 2016, 39(5): 397-410. DOI: 10.1007/s13402-016-0281-9.

21. YangJP, LiaoYD, MaiDM, et al. Tumor vasculogenic mimicry predicts poor prognosis in cancer patients: a meta-analysis[J]. Angiogenesis, 2016, 19(2): 191-200. DOI: 10.1007/s10456-016-9500-2.

22. SchneiderBP, RadovichM, MillerKD. The role of vascular endothelial growth factor genetic variability in cancer[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(17): 5297-5302. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2576.

23. KuwaiT, KitadaiY, TanakaS, et al. Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha is associated with tumor vascularization in human colorectal carcinoma[J]. Int J Cancer, 2003, 105(2): 176-181. DOI: 10.1002/ijc.11068.

24. SmolejL, KasparováP. Choice of endothelial marker is crucial for assessment of bone marrow microvessel density in chronic lymphocytic leukemia[J]. APMIS, 2008, 116(12): 1058-1062. DOI: 10.1111/j.1600-0463.2008.00987.x.

25. YangD, WoodardG, ZhouC, et al. Significance of different response evaluation criteria in predicting progression-free survival of lung cancer with certain imaging characteristics[J]. Thorac Cancer, 2016, 7(5): 535-542. DOI: 10.1111/1759-7714.12363.

26. WangJ, XiaoJ, WeiX, et al. Circulating endothelial cells and tumor blood volume as predictors in lung cancer[J]. Cancer Sci, 2013, 104(4): 445-452. DOI: 10.1111/cas.12097.

27. ZitzmannS, EhemannV, SchwabM. Arginine-glycine-aspartic acid (RGD)-peptide binds to both tumor and tumor-endothelial cells in vivo[J]. Cancer Res, 2002, 62(18): 5139-5143.

28. CalleriA, BonoA, BagnardiV, et al. Predictive potential of angiogenic growth factors and circulating endothelial cells in breast cancer patients receiving metronomic chemotherapy plus bevacizumab[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(24): 7652-7657. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1493.

29. egdePS, JubbAM, ChenD, et al. Predictive impact of circulating vascular endothelial growth factor in four phase Ⅲ trials evaluating bevacizumab[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(4): 929-937. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2535.

30. LiuZ, WangJ, MengZ, et al. CD31-labeled circulating endothelial cells as predictor in anlotinib-treated non-small-cell lung cancer: analysis on ALTER-0303 study[J]. Cancer Med, 2018, 7(7): 3011-3021. DOI: 10.1002/cam4.1584.