述评 | 关于甲状腺癌术后复发几点思考

田文教授

【引用本文】田    文，李    晨，姚    京. 关于甲状腺癌术后复发几点思考[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(8):849-852.

关于甲状腺癌术后复发几点思考

田    文，李    晨，姚    京

中国实用外科杂志,2021,41(8):849-852

 摘要 

甲状腺癌术后复发涉及原因较多，术后治疗复杂，严重影响病人生存率及生存质量，给病人、医生及社会带来极大负担，已引起学术界高度关注。通过细致剖析术后复发原因，倡导构建科学有效的随访机制，积极探索术后治疗的安全性及可行性，多路径、多渠道、多层次加强甲状腺癌术后复发的临床研究，全面提升防治水平已势在必行。

基金项目：北京市科技计划课题（No.107002514102）

作者单位：中国人民解放军总医院普通外科医学部甲状腺疝外科，北京 100853

通信作者：田文，E-mail：[e-mail]

甲状腺癌为常见恶性肿瘤，其中90%为分化型甲状腺癌（DTC）［1］。DTC是生物学行为相对惰性的特殊癌症，如果诊疗规范，5年生存率可达90%［2］。虽预后良好，但发病率高，复发率也高。DTC复发指初始术后证实无肿瘤存留而新发影像学或生化检查异常，其复发率达14%～30%，约66%～80%出现在初始术后10年内［3-4］。按复发部位分为中央区、颈侧区与远处复发，前两者为区域复发，甲状腺床或残余甲状腺组织复发为局部复发。按临床表现分为生化性复发［血清甲状腺球蛋白（Tg）升高］和结构性复发(影像学异常)。死亡率与年龄呈正相关，40岁以下死亡率最低。DTC术后局部复发和区域复发通常选择再次手术治疗，手术难度与风险增高。DTC术后复发严重影响病人术后生存率和生存质量，远处转移10年生存率＜50%。剖析术后复发原因，完善术后管理机制，改善术后治疗策略，加强术后复发的预防和研究，已是当务之急。本文将针对这些迫切需要解决的问题，结合目前研究状况展开评述，以期对防治甲状腺癌术后复发提供有效的建议和策略。

1    甲状腺癌术后复发原因分析

甲状腺癌术后复发率高，与其独特的解剖学、生物病理学、分子病因学和外科手术特性有重要关联［5］。甲状腺血管、神经及淋巴结丰富，解剖生理结构复杂，是复发的解剖学基础；肿瘤直径大小、术前有无淋巴结转移、是否存在多发病灶是术后复发的病理学因素；不同手术方式和术后管理，是复发的临床原因。

        通过观察初次诊断对甲状腺癌术后复发的影响发现，甲状腺癌早期病灶体积小，恶性程度低，病情进展慢，极易与其他疾病混淆，病人不易察觉，医生容易忽视，造成临床早期漏诊、误诊。待症状出现时肿瘤体积往往较大，多中心性病灶、隐匿灶、包膜浸润、腺体外侵犯和淋巴结转移风险增加，可使初次手术难以彻底清除病灶［6-7］。甲状腺癌不能做到早期发现是导致术后复发的基础原因。研究术前辅助检查对甲状腺癌术后复发的影响发现，术前约30%可发现淋巴结。2018年第1版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐无论结节大小均应行甲状腺及全颈部超声检查，怀疑恶变行细针穿刺活检（FNAB）［8］。目前超声发现甲状腺结节准确率可达90%，但钙化与恶性肿瘤仍难准确判断。即使近年被寄予厚望的超声弹性成像鉴别甲状腺结节阳性预测值仅为36%［9］；FNAB受取样标本达标率所限，对30%甲状腺结节性质难以确定。由于术前不能通过辅助检查准确判断病变性质，势必增加手术盲目性，为术后复发埋下隐患。目前，在临床早期诊断方面，利用超声检查已可行大规模早期筛查；FNAB技术水平差异缩小，穿刺样本满意率提升；早期诊断分子标记物陆续被发现，突破早期诊断障碍初见成效。

        初次手术方式不同与术后复发相关［10-11］。DTC手术方式有两种：甲状腺腺叶 峡部切除术和全或近全甲状腺切除术［12］。手术方式选择须基于前期FNAB结果，如怀疑颈侧区淋巴结转移，应根据病理学、超声检查结果并结合病人性别、年龄等选择合适手术方式；对超声检查提示肿瘤体积较大、可疑包膜外侵者应加行颈部增强CT或MRI检查，明确肿瘤侵犯范围以决定手术方式。对直径＜1 cm肿瘤，切除范围可适当“缩小”，但仅限单侧腺叶 峡部切除术 中央区淋巴结清扫（CLND），不建议行腺叶部分或局部切除术。如年龄＞45岁，超声提示多灶性病变，肿瘤位于腺体边缘已出现包膜外侵犯，淋巴结转移，应行全或近全甲状腺切除术 CLND，部分加行颈侧区淋巴结清扫。行全甲状腺切除的cN0期病人推荐行双侧预防性CLND，对cN1b期病人须行治疗性颈侧区淋巴结清扫。国内对甲状腺癌行全甲状腺切除术的价值认识不一致。陈端浩等［13］通过比较初次手术不同术式与术后复发的关联发现，选行全或近全甲状腺切除术后复发率低；有报道高危病人行甲状腺腺叶 峡部切除术后复发与死亡风险分别增加2.0倍和4.9倍［14］。

        临床病理学研究结果发现甲状腺癌个体生物学行为差异大，一般在术前甚至术中难以准确把握。因此，术后病理学报告的重要性受到高度重视。术后病理学报告是肿瘤分期的重要依据。TNM分期系统由美国癌症联合委员会（AJCC）制定，作为纲领性指南用于术后死亡风险评估。比较不同病理学类型对术后复发的影响，发现肿瘤直径＞5 cm、术前淋巴结转移、多发病灶是DTC术后复发的独立危险因素。肿瘤浸润程度与术后复发也有相关性，包膜外侵犯复发率高达45.4%，是包膜内生长复发率（8.7%）的5倍，多在术后3～5年内复发。《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识（2020版）》［15］（以下称2021版共识）要求，作为一份完整的病理学报告，首先需要按照AJCC的TNM分期要求，认真描述肿瘤基本特征；其次应对血管侵袭、受损血管数目作出描述；还应提供淋巴结转移数目及淋巴结最大面积；并同时记录有无腺外侵袭及高危病理学亚型。术后病理学报告是复发危险度分层的重要参考。2015年版美国甲状腺协会（ATA）指南将肿瘤大小、有无淋巴转移及血管侵犯程度，包括分子病理学特征，作为修改、补充、调整危险度分层的主要权重。规范的术后病理学报告对复发危险度分层十分重要。Ｒyu等［16］报道肿瘤大小、淋巴结因素、淋巴管浸润和甲状腺外扩展与甲状腺癌复发显著相关。徐志勇等［17］建立的甲状腺癌术后复发风险预测模型，可以直观显示易导致术后复发的每项危险因素的评分值，有助于对可控因素筛选及管控。术后病理学报告是术后治疗的重要遵循。目前，促甲状腺激素（TSH）抑制治疗最佳目标值尚未统一，术后病理学报告是重要参考。高危病人TSH控制在0.1 mU/L时疗效较好，但研究结果发现浓度适当减少也可改善临床结局。2015年ATA指南建议根据个体情况在减少肿瘤复发的基础上考虑TSH抑制治疗的不良反应。131I治疗适应证仍有争议，2018年版NCCN指南对131I治疗分为推荐、选择性推荐和不推荐3种策略，均以术后病理学报告做依据。推荐适应证包括：有甲状腺外浸润、肿瘤直径＞4 cm或术后抑制性Tg（5 μg/L<Tg水平<10 μg/L）；选择性推荐标准：原发灶直径为2～4 cm、组织学高危、淋巴管侵犯、颈部淋巴转移、肉眼可见多灶病变、抑制性Tg水平在>5 μg/L~<10  μg/L的范围内或镜下切缘阳性者。

2    甲状腺癌术后随访的价值

甲状腺癌术后复发率居高难降，加快了循证医疗、转化医疗和智慧医疗模式应用于甲状腺癌术后管理的步伐。多种医疗模式应用于甲状腺癌术后随访，促使术后随访质量显著提升，既往重手术、轻术后管理的习惯以及手术治疗与术后管理脱钩的现象逐渐得到纠正和改善。

        循证医疗有助于更好地进行术后危险度评估。循证医疗的核心强调临床医师须以临床研究证据、结合个人和他人经验并坚持病人至上的原则，作出诊断和治疗决策。甲状腺癌术后危险度评估即是对循证医疗最好的诠释和遵循。ATA自2009年提出“复发风险分层”后，于2015年和2018年相继予以修正及补充，逐渐发展为“复发或持续动态风险评估”，直至目前的“临床应用的双危险度分层”，可见临床对复发风险的研究日趋深入。2020年版共识修正了既往以初始复发术后危险度分层指导后续治疗及制定随访策略的做法，积极倡导动态复发危险度分层。初始复发术后危险度分层最大的弊端是忽视了病变始终处于变化中这个重要因素；而动态复发危险度分层则强化了对病程全程的监测、追踪及监控，主张经术后行临床初始治疗［18］后，再根据疗效满意、生化疗效不佳、结构性疗效不佳、疗效不确切来界定疗效标准，并随时对危险度分层进行调整，以确保能及时、准确地根据病人病情变化、疗效反应进行修改，采取新的针对性治疗策略，从而使预防术后复发的管理更为科学。

        应用转化医疗成果有助于做好随访标记物监测。随着转化医疗的兴起，分子诊断技术加快了由实验室转化进入临床的步伐，分子诊断技术已被纳为新的辅助诊断手段。目前，随访标记物已走入临床，血清Tg的应用最早［19］，可反映术后甲状腺组织状况。全甲状腺切除术、转移淋巴结清扫和131I治疗后，Tg最为敏感，如可检测到，提示病灶有残存或已复发。近年来对甲状腺球蛋白抗体（TgAb）与DTC相关性研究结果揭示，全甲状腺切除术后TgAb不降反增，复发风险可增10倍左右，死亡风险将增15倍，术后须对Tg和TgAb同等重视［20］。运用新兴的分子生物学技术的最新研究结果还发现，PTC行全甲状腺切除术后病人血清miRNA的表达也极不寻常［21］，现已发现，病人手术前后miR-221-3p和miR-146b-Sp表达水平变化显著［22-23］，显示miRNA表达极具术后随访监测标记物的潜质。

        运用智慧医疗技术有助于随访体系构建。甲状腺癌术后随访的目的是早期发现病人残存或复发病灶、全程动态监控TSH抑制治疗效果和原发病演变及伴发病发生。智慧医疗强大的数据管理系统、快速的数据处理能力，为完善术后随访体系清除了技术障碍。我国甲状腺癌术后5年相对生存率已达84.3%［24］，紧追美国的98%［25］。国内学者认为，在中美两国差距中手术水平因素所占比重逐渐下降，术后管理差距突出［26］。甲状腺癌治疗特点决定了在其整个术后管理中，随访的作用举足轻重，即对术后治疗具有承前启后、动态优化治疗策略的重要作用。我国幅员辽阔，医疗机构条件参差不齐，病人数量众多，术后随访无论是机制构建、内容规范，还是覆盖面或随访质量，均有不足之处，特别是在不同层级的医院和不同级别的医生中，对随访诉求各异，重手术、轻随访现象较为普遍，须统筹解决存在的各种问题。智慧医疗使建立健全随访机制、统一随访内容、实现随访平台共享成为可能。人工智能机器人诊断系统，已经在部分医院甲状腺外科试用［27］，该系统将甲状腺肿瘤病人的一般信息（年龄、性别、职业等）、影像学证据（超声、CT、MRI、放射性核素断层扫描等）录入，为日后随访保存了翔实、准确的临床数据。可以预料，智慧医疗将会进一步提高甲状腺癌术后管理水平。

3    甲状腺癌术后复发的治疗

甲状腺癌术后复发的治疗较为复杂，主要治疗手段可分为传统治疗方法和创新治疗方法。继续合理应用传统疗法，仍需对作用机制和不良反应进行研究及管控；积极采用新的治疗方法，须克服难点，解决疑点，科学进行临床应用价值验证，并不断加以改进和完善。

        治疗甲状腺癌术后复发，手术仍为首选［28］。由于初次手术造成的解剖病理结构变异，增加了再次手术难度及风险，故提升术者再次手术技巧非常重要。ATA通过比较医师每年行全甲状腺切除术数量与术后并发症的相关性发现：年手术量＞100 例、10～100 例、＜10 例者，术后并发症发生率分别为7.5％、13.4％和18.9％（P<0.001）。再次手术质量与手术医师经验呈负相关［29］，甲状腺癌再次手术推荐有经验的专科医师实施。充分的术前双风险评估非常必要。根据既往手术并发症评估，临床医师可掌握病人有无甲状旁腺功能减退、喉返神经（RLN）麻痹等。再次手术风险评估可通过影像学检查充分评估病变范围、受累程度，详细了解神经、气管、食管、颈部大血管(颈内静脉、颈总动脉、锁骨下血管等)等周围主要器官受累情况，以便做好联合器官切除的准备。毛雨等［30］对222例DTC再手术病例的临床分析认为，中央区复发者，RLN、甲状旁腺损伤风险大。应用新技术有利于提升再次手术质量。术中RLN监测技术（IONM）和甲状旁腺识别及血供保护技术日趋成熟，可有效保护RLN和甲状旁腺，应积极推广，熟练掌握运用，务求手术个性化和精细化。

        TSH抑制治疗与131I治疗是DTC术后重要治疗手段。TSH抑制治疗是基于甲状腺癌发生的风险与机体分泌过多的TSH密切相关的原理。甲状腺切除后可导致TSH水平增高，DTC是TSH依赖性肿瘤，TSH抑制治疗在补充甲状腺激素的同时，可达到降低复发率的目的。目前临床面临的问题是，在特定范围内TSH水平的抑制可以减少复发与转移，但迄今为止，尚无可靠的实验数据说明是否TSH水平越低，越可控制肿瘤细胞的增殖。临床面临的另一个难题是，长期补充超生理剂量的甲状腺激素，病人会随时发生心力衰竭、心律失常、高血压、骨质疏松等并发症，必须加强防范。传统的131I治疗的优点是既能用于“清甲”（清除术后残余的甲状腺组织），又可以用来“清灶”（清除手术无法切除的残余病灶或复发病灶），是预防和应对甲状腺癌术后复发的首选方法。其缺点是疗效存在不确定性，常受病人年龄、肿瘤病理学类型、是否转移、甲状腺癌组织中血管内皮生长因子（VEGF）表达水平等诸多因素影响，应在有资质的医院核医学科选择性应用。

        靶向药物治疗、免疫治疗和多学科综合治疗协作组（MDT）模式为晚期甲状腺癌治疗提供了新策略。临床大部分甲状腺癌病人在经过传统规范化治疗后效果较好，但对侵袭性强及晚期甲状腺癌仍缺少有效治疗手段，此类病人直接手术风险太高，往往丧失手术机会。应对这种问题，现今的新谋略是采用靶向药物先使复发病灶缩小，为手术创造条件。通过对肿瘤特异性靶点的筛选及认知，临床用于甲状腺癌术后复发的分子靶向治疗药物层出不穷，用于难治性DTC的两种多靶点络氨酸激酶抑制剂（TKI）（索拉非尼［31］、乐伐替尼［32］）已被批准临床应用。近年来，个性化的靶向治疗更是受到学者们的追捧［33］。但是临床观察结果发现，长期应用多靶点TKI治疗副反应明显，约14%的病人不得不中断治疗。为此，免疫治疗的研究又受到推崇，具有针对性、个性化的肿瘤疫苗亦在研制中；过继性免疫细胞、单克隆抗体治疗、靶向巨噬细胞及调节性T细胞的靶向疗法逐渐受到临床关注［34］。与此同时，MDT模式用于肿瘤治疗也成为新的趋势［35-36］。应用MDT模式，与甲状腺癌术后复发诊治密切相关的学科和科室之间进行定期、定时、定员、定址的多学科讨论会诊，实现无缝连接和最新技术汇集，尤其对于病理学类型复杂、肿瘤位置特殊、肿瘤分期较晚，手术切除难度较大的病人，有利于制定更为科学的个体化诊疗方案。

        综上所述，甲状腺癌术后高复发率与甲状腺癌高发病率一样，已经引起学术界的警觉及高度重视。由于甲状腺癌术后复发所带来的经济和社会负担越来越重，已成为迫切需要解决的问题，提升手术质量，尽快完善术后管理，创新术后复发的治疗，多路径、多渠道、多层次加强甲状腺癌术后复发的研究，全面提升防治水平已势在必行。

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（2021-06-29收稿）